Bonifácio, Vasco D.B.Cavaco , Isabel M.P.A.Mardanov, Aladdin2024-07-252024-07-252023-09-21http://hdl.handle.net/10400.1/25713This thesis explored the use of mechanochemistry as a green methodology to prepare bioactive molecules. The synthetic methodology searched the preparation of different classes of compounds, using organic reactions comprising acylation and substitution reactions. The main focus of the work was the development of a robust methodology that could lead to the preparation of bioactive compounds, based on natural scaffolds, optimizing the existing protocol by removing solvents, reducing reaction time, and energy. For this purpose work considers manufacturing of compounds and the formation of their intermediates using mechanochemistry. Nevertheless, the main area of focus is testing of this reactions and synthetic pathways to form new APIs based on natural compounds or optimize existing reactions by removing solvent use, reducing reaction time, and energy use, since the aim is to make processes follow green chemistry and sustainable manufacturing practices. In other words, the idea beyond the manufacturing is to use compounds found in nature (extracted from vegetation). Coumarins were selected as key scaffolds due to their interesting properties, showing evidence of biological activity, especially their derivatives. In this work, coumarins were first synthesized and then acylated to produce derivatives compounds with enhanced bioactivity. The synthesis of coumarins from salicylaldehydes was attempted by mechanosynthesis but discarded due to lower yields, attributed to the lower temperatures reached under ball milling conditions. This reaction step was investigated using ultrasound irradiation, which proved to be successful, and showed to be an alternative methodology to the conventional approach using water under refluxing conditions. Coumarins acylation was performed using mechanochemistry, with good yields, under solventless conditions, no external heating, and reduced reactions times. This methodology allowed the synthesis of two new coumarins (biscoumarins) and four new coumarin derivatives. The mechanosynthesis of flavonoid derivatives was also investigated, with good results. Finally, the mechanosynthesis of benzoin derivatives was explored, but in this case the target compounds were not observed.Esta tese explorou o uso da mecanoquímica como uma metodologia verde para preparar moléculas bioativas. O uso de processos mais sustentáveis, tais como a mecanoquímica, em que é eliminando ou reduzindo de forma drástica o uso de solventes, é cada vez mais uma preocupação global, não só da parte da indústria, mas também dos consumidores. Esta metodologia, pela particularidade de não envolver o uso excessivo de solventes, e promover a sua total eliminação, constitui umas das metodologias mais promissoras, e ecológicas, para substituir os métodos de fabrico convencionais. Tradicionalmente, a mecanoquímica tem sido uma técnica focada no polimorfismo e na engenharia de cristais, baseada na absorção de energia mecânica. Essa energia pode induzir iniciação, aceleração, amorfização ou transformações químicas. Portanto, o processo também contém a presença de radiação de calor, bem como eletroquímica que são observadas principalmente nas etapas de ativação. A metodologia sintética baseou-se na preparação de diferentes classes de compostos, utilizando reações orgânicas compreendendo reações de acilação e substituição. O foco principal do trabalho foi o desenvolvimento de uma metodologia robusta que pudesse levar à preparação de compostos bioativos, com base em esqueletos naturais, otimizando os protocolos existente através da remoção do uso de solventes, com redução do tempo de reação e da energia. Os compostos naturais têm sido usados para fins medicinais há séculos e continuam a ser uma importante fonte de novos agentes terapêuticos. Nas últimas duas décadas, tem havido um interesse crescente na síntese de novos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) baseados em compostos naturais. Sua síntese levará à otimização de propriedades farmacológicas não descobertas e recursos que influenciam a seletividade, potência e segurança. Além disso, acredita-se que sua síntese contribua para a descoberta de novas entidades que os produtos químicos podem ter novos modos de ação que podem ser úteis para o tratamento de distúrbios que são difíceis de tratar com os medicamentos existentes. Em particular, as cumarinas e os flavonoides têm sido foco de extensa pesquisa devido às suas diversas atividades. Por esta razão as cumarinas foram selecionadas como principais alvos neste trabalho devido às suas propriedades interessantes, que têm mostrando evidências de atividade biológica, especialmente dos seus derivados. As cumarinas foram sintetizadas a partir do ácido de Meldrum e diferentes salicilaldeídos. Infelizmente a mecanossíntese para preparar as cumarinas usando esta via sintética não teve muito sucesso, tendo sodo isoladas com baixo rendimento. Portanto, a estratégia sintética para preparar os derivados acilados baseou-se em cumarinas preparadas por 4 outras vias. Estas envolveram um protocolo convencional, usando água como solvente, sob condições de refluxo, e um protocolo mais sustentável, usando sonoquímica (irradiação por ultrassons). Apenas a síntese de uma cumarina (não substituída, comercial) foi descrita usando o protocolo convencional. Como estava descrito na literatura um exemplo de síntese de uma cumarina usando sonoquímica, este processo foi também explorado. Esta metodologia acabou por se revelar não só sustentável como também muito eficiente. Algumas das novas cumarinas só foram obtidas por via sonoquímica, tendo sido observado que o protocolo convencional falha na obtenção de alguns derivados (ex., biscumarinas). Uma vez que muitos estudos mostraram que os derivados da cumarina possuem melhores propriedades farmacológicas, juntamente com a fluorescência, o nosso objetivo foi preparar uma pequena biblioteca para uma futura triagem da atividade biológica. Portanto, neste trabalho, as cumarinas foram primeiro sintetizadas e depois aciladas para produzir compostos derivados com maior bioatividade. A acilação das cumarinas foi realizada por mecanoquímica, com bons rendimentos, sem solventes, sem aquecimento externo e tempos de reação reduzidos. A preparação dos derivados de cumarina envolveu duas etapas: 1) preparação do cloreto de acilo e 2) adição de morfolina. Para a biblioteca, apenas a morfolina foi selecionada como nucleófilo. A síntese é uma reação num só passo, efetuadas em duas etapas. A primeira etapa consistiu na adição de cloreto de tionilo, sem isolamento, seguida de uma segunda etapa onde é adicionada a morfolina. Antes de usar cumarinas para preparar os cloretos de acilo correspondentes, a reação foi otimizada usando o ácido clorobenzóico. Por outro lado, as flavanonas, compostos polifenólicos, são um subgrupo de flavonóides amplamente encontrados em ervas, frutas cítricas, nozes e cereais, e muito estudados por apresentarem propriedades anticancerígenas, anti-inflamatórias e antioxidantes. As flavanonas também têm sido objeto de extensa pesquisa pelo seu potencial como núcleos privilegiados para o desenvolvimento de novos APIs. Por fim, as benzoínas são outra classe de metabólitos naturais que são também núcleos interessantes para a preparação de potenciais APIs. A anisoína é encontrada em várias plantas e exibe propriedades biológicas, como propriedades antibacterianas, anticancerígenas e anti-inflamatórias. A benzoína é extraída da casca de várias espécies de árvores e tem sido amplamente utilizada como intermediário na síntese de fármacos, como agente antisséptico ou em perfumaria. Portanto, a preparação de derivados de benzoína é também muito relevante. A validação de metodologias mecanossintéticas é de grande importância para mudar as metodologias sintéticas atuais para rotas de produção mais ecológicas e ambientalmente seguras, especialmente voltadas para a indústria farmacêutica. Com base nos resultados e 5 realizações pode-se concluir que o uso de moinhos de bolas pode melhorar consideravelmente o rendimento das reações em menos tempo. Particularmente, a mecanoquímica suporta principalmente 8 princípios de química verde (em 12), como Prevenção, Risco Reduzido, Produtos Químicos Seguros, Solvente e Auxiliares Seguros, Eficiência Energética, Degradação, Prevenção da Poluição e Química Inerentemente Mais Segura. Ou seja, a mecanossíntese possibilita menor geração de resíduos de solventes (após a reação), reduz o uso de solventes tóxicos e genotóxicos, tempo de reação, aquecimento e evita a geração de vapores a partir de solventes usados convencionalmente. Embora a síntese do núcleo de cumarina tenha mostrado rendimentos muito maiores usando o protocolo convencional (refluxo em água) ou sonoquímica, a mecanoquímica apresentou rendimentos muito melhores para as etapas de derivatização de cumarinas. O uso de ultrassons, para algumas reações, apresentou melhores rendimentos em comparação com a via convencional, porém ainda envolve o uso de solventes. No entanto, no caso dos flavonoides, a mecanoquímica se mostrou uma ótima alternativa, pois foram obtidos rendimentos quantitativos. No total, neste trabalho, foram sintetizadas seis novas cumarinas (4, 6, 9, 10, 11 e 12) e nova via para obtenção de 6. O principal desafio para isolar as acil cumarinas foi a remoção da morfolina (usada em excesso), que tem uma solubilidade semelhante ao produto final. Outro desafio foi a otimização das reações de substituição usando benzoína e anisoína, concluindo que o processo deveria envolver o uso de um catalisador. Assim, concluímos que vale a pena explorar a mecanoquímica como uma abordagem confiável e mais ecológica para a fabricação em larga escala de APIs e intermediários.engMecanoquímicaSolventesCumarinasÁcido De MeldrumCloreto de Tionilomaster thesis203386248