Cancela, LeonorConceição, NatérciaAlfaia, Ana Sofia de Almeida2022-12-162022-12-162022-05-20http://hdl.handle.net/10400.1/18645A Doença Óssea de Paget é a segunda doença óssea metabólica mais comum no mundo. Caracteriza-se pela desregulação da degradação e síntese do osso em áreas restritas do esqueleto, o que provoca alteração da estrutura interna do osso tornando-o mais frágil, mais propício a fraturar, causando dor crónica e em alguns casos deformação óssea. São vários os fatores associados ao desenvolvimento desta patologia, mas as causas genéticas parecem ter um papel preponderante no desenvolvimento da mesma. A mutação P392L no gene do SQSTM1 é a mais comum e com efeito causal. No entanto, nem todos os pacientes apresentam esta mutação e a busca por novas mutações/variáveis associadas à DOP levou o nosso grupo e outros a identificar as variantes rs3829923, rs2234968 e rs1561570 do gene OPTN e rs17152980 do gene UCMA/GRP como possíveis candidatos Nos últimos anos, mutações no gene ZNF687 têm sido identificadas em pacientes com DOP, nomeadamente a mutação P937R. Identificada apenas em pacientes sem mutação no SQSTM1 e maioritariamente com fenótipos mais gravosos e degeneração das lesões em tumores das células gigantes. Por fim, genes envolvidos na reparação de danos do DNA, como o APEX foram recentemente associados ao desenvolvimento da doença. Neste estudo, investigámos a presença dessas mutações / variantes em 20 pacientes da região centro-sul de Portugal (Alentejo e Algarve) e em 24 familiares. Analisámos também uma família com uma forma familiar de DOP. Nos nossos resultados conseguimos replicar em termos percentuais a prevalência da mutação P392L na nossa amostra. Foi ainda possível replicar a forte associação estatística do SNP rs2234968 do gene OPTN e verificar uma maior prevalência do alelo T da rs1561570 associado à DOP, nos pacientes. Não identificámos nenhuma das mutações do ZNF687 em nenhum dos pacientes, mas identificámos a variável rara P937H pela primeira vez num paciente.Paget's Disease of Bone is the second most common metabolic bone disease in the world. It is characterized by the deregulation of bone degradation and synthesis in restricted areas of the skeleton, which causes changes in the internal structure of the bone, making it more fragile, more prone to fracture, causing chronic pain and, in some cases, bone deformation. There are several factors associated with the development of this pathology, but genetic causes seem to play a major role in its development. The P392L mutation in the SQSTM1 gene is the most common and has a causal effect. However, not all patients have this mutation and the search for new mutations/variables associated with PDB led our group and others to identify variants rs3829923, rs2234968 and rs1561570 from OPTN and rs17152980 from UCMA/GRP as possible candidates In recent years, mutations in the ZNF687 gene have been identified in patients with PDB, namely the P937R mutation. These mutations were identified only in patients without SQSTM1 mutations and mostly with more severe phenotypes and degeneration of lesions in giant cell tumors. Finally, genes involved in DNA damage repair such as APEX have recently been linked to the development of the disease. In this study, we investigated the presence of these mutations/variants in 20 patients from the south-central region of Portugal (Alentejo and Algarve) and in 24 family relatives. We also analyzed a family with a familiar form of PDB. In our results, we were able to replicate in percentage the prevalence of P392L mutation in our sample. It was also possible to replicate the strong statistical association of the OPTN rs2234968 SNP and verify a higher prevalence of the rs1561570 T allele associated with PDB in patients. We did not identify any of the ZNF687 mutations in any of the patients, but we did identify the rare variable P937H for the first time in one patient.engDoença Óssea de PagetMutaçãoGenesFenótiposAlelomaster thesis203072324