Percorrer por autor "Bento, Alexandra Diogo"
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- Drug repurposing for targeting cancer stem-like cells in glioblastomaPublication . De Sousa-Coelho, Ana Luísa; Solaković, Brigita; Bento, Alexandra Diogo; Teotónio Fernandes, Mónica AlexandraGlioblastoma (GBM) is one of the deadliest types of cancer, characterized by a short life expectancy after diagnosis, mostly related to therapy resistance and recurrence. GBM stem-like cells (GSCs) reside within the tumor and contribute to these features; therefore, finding drugs that specifically target such cells holds promise to halt GBM progression. The primary objective of this work is to comprehensively review and discuss the potential of hard drug repurposing to target GSCs. Several studies evaluating drugs showing anti-GSC activity, originally approved for non-cancer indications, were identified. These mainly included antidiabetics (e.g., Metformin, Phenformin, and Sitagliptin), antihypertensives (e.g., Nicardipine, Doxazosin, and Prazosin), antimicrobials (e.g., Pyrvinium pamoate, Flubendazole, and Clofazimine), and central nervous system-acting drugs (e.g., Chlorpromazine, Fluvoxamine, and Disulfiram). Relevant candidates include those that disrupt GSC metabolism, namely impairing mitochondrial function, such as Metformin, Chlorpromazine, and Pyrvinium pamoate. Multiple signaling pathways may be involved, namely the Wnt, PI3K/AKT, and STAT3 pathways, among others. Also significant were those drugs tested in combination, resulting in increased sensitivity to Temozolomide (TMZ), the standard pharmacological treatment available for GBM. Some repurposed agents, such as Disulfiram and Metformin, have already reached clinical testing, although none have yet been incorporated into clinical practice. Importantly, major translational barriers remain, like limited blood–brain barrier penetration and the lack of robust clinical trials. In conclusion, drug repurposing is an affordable and suitable strategy to target GSCs, impairing cell viability, reducing stemness, and enhancing their sensitivity to TMZ, which has potential that should be further explored to improve patients’ clinical outcomes.
- O papel de TRIB2 na autofagiaPublication . Bento, Alexandra Diogo; Ferreira, Bibiana; Link, WolfgangO cancro é uma das principais causas de morte no mundo. As células cancerígenas beneficiam de processos celulares como a autofagia para sobreviver a condições de stress no seu microambiente, como privação de nutrientes, baixos níveis de energia e hipóxia. Em vários tipos de tumor a via de PI3K/AKT está hiperactiva, o que permite que a cinase mTOR, regulador da proliferação celular, apoptose e regulador negativo da autofagia, esteja ativo. Na quimioterapia convencional são utilizados inibidores de mTOR e PI3K/AKT, que consequentemente ativam a autofagia, o que resulta na sobrevivência das células cancerígenas e resistência aos tratamentos. A proteína TRIB2 é uma pseudocinase descrita como um oncogene que favorece a ativação da via de PI3K/AKT. É um membro da família TRIBBLES que inclui TRIB1 e TRIB3. Previamente foi publicado por diferentes grupos de investigação que a sobreexpressão de TRIB3 parece ter em vários contextos tumorais uma ação oposta à exercida por TRIB2, conferindo características de gene supressor de tumor. No contexto autofágico, TRIB3 parece suprimir a indução da autofagia conferindo às células acumulação de fatores promotores de tumor. Tendo em conta estes dados, propusemos estudar o papel de TRIB2 no processo autofágico. Sabendo que TRIB2 e TRIB3 parecem exercer em determinadas circunstâncias papéis antagónicos, a nossa hipótese é que tumores com elevados níveis de TRIB2 levariam a um aumento no fluxo autofágico. Os nossos dados demonstraram que células com sobreexpressão de TRIB2 apresentam níveis reduzidos de expressão de genes autofágicos. A análise de autofagossomas e autolisossomas por microscopia confocal permitiu concluir que a dinâmica do fluxo autofágico é menor em células que sobreexpressam TRIB2. Quando analisámos o impacto da presença de TRIB2, quando a autofagia está bloqueada, verificaram-se níveis elevados de morte celular, o que indica que células com TRIB2 são mais vulneráveis ao bloqueio da autofagia. Assim, concluímos que a nossa hipótese é refutada e que TRIB2 inibe o fluxo autofágico. O nosso estudo contribui para o conhecimento de TRIB2 na autofagia, e vem reforçar a importância deste biomarcador tumoral na terapêutica de tumores com elevados níveis de TRIB2. No entanto é necessário explorar o mecanismo pelo qual a proteína TRIB2 inibe a autofagia. Em suma, pacientes com elevados níveis de TRIB2 podem beneficiar de compostos que inibam diretamente a via de PI3K/AKT e o fluxo autofágico.