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Publication
Study of genetic and biochemical interactions with mouse Cerberus-like genes
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 3.75 MB | Adobe PDF |
Authors
Advisor(s)
Abstract(s)
O organismo dos vertebrados está organizado ao longo de 3 eixos principais,
antero-posterior (A-P), dorso-ventral (D-V) e direito-esquerdo (D-E). que são
especificados durante estádios precoces da vida embrionária. A base genética e
molecular necessária para estabelecer os eixos principais tem sido descrita e as
moléculas da superfamília "transforming growth factor-p" (TGF-P), como por exemplo,
proteínas morfogenéticas do osso (BMPs) e Nodal, desempenham funções essenciais na
padronização do embrião. A regulação da actividade destas moléculas é fundamental, de
modo produzir a resposta biológica adequada. Cerberus-like (Cer-1) é um membro da
família Cerberus/Dan, e da superfamília TGF-p, e um inibidor potente de BMPs e
Nodal. Cer-1 é expresso em estádios precoces do desenvolvimento embrionário de
ratinho. Este gene foi inactivado por mutagénese dirigida em células estaminais
embrionárias, mas não possibilitou uma caracterização funcional, uma vez que os
mutantes se apresentam viáveis e sem fenótipo. Na tentativa de determinar a função
biológica de Cer-l, foram gerados vários duplos mutantes. A partir destes estudos foi
possível concluir que Cer-1 não é epistático com Noggin. outro inibidor de BMPs, nem
com o factor de transcrição Goosecoid. O estudo da dupla mutação de Cer-l e de
Cripto, um co-receptor de Nodal, permitiu reconhecer a importância de Cer-1 como
importante regulador da actividade de Nodal. Esta análise revelou a existência de uma
via de sinalização de Nodal, independente de Cripto, que pode ser inibida por Cer-1 e
está envolvida na especificação dos eixos A-P e D-V.
The verlebrate body plan is organized along three main axes, anterior-posterior (A-P), dorso-ventral (D-V) and left-righl (L-R), that are specified during early stages of embryonic development. The genetic and molecular basis required to set-up the primary body axes is being unravelled/discovered/described and secreted molecules of the transforming growth factor-p (TGF-P) superfamily, like bone morphogenetic proteins (BMPs) and Nodal, were shown to play key roles in embryonic patterning. The tight regulation of the activity of these molecules is of primordial importance, in order to generate lhe appropriate biological responses. The Cerberus-Dan family member, mouse Cerberus-like (Cer-1) of the TGF-P superfamily, was shown to be a potent BMP and Nodal inhibitor, expressed during early stages of embryonic development. Its functional characterization by targeled inactivation in embryonic stem cells (ES) cells was not possible, due to lhe lack of phenotype of Cer-l null mutants. In an attempt to determine Cer-l biological function, several double mutants were gencrated. From these studies it was possible to conclude that Cer-l is not epistatic with the BMP antagonist Noggin, neither with the transcription factor Goosecoid. Interestingly, Cer-l is implicated in Nodal signalling regulation during early mouse development, as revealed by the analysis of lhe genetic interaction between Cer-l and the Nodal co-receptor. Cripto. This analysis unveilcd the existence of a Cripto-independent Nodal pathway, antagonized by Cer-l that is involved in the specification of A-P and D-V axes of the mouse embryo.
L'organisme des vertébrés esl organisé autour de trois axes principaux : antérieurposterieur (A-P), dorso-ventrale (D-V) el droite-gauche (D-G) dont le développcment s'initie durant les stadcs precoces de la vie embryonnaire. La base génétique et moléculaire nécessaire pour établir ces principaux axes a été préalablement décrite de plus, les molécules de la super famille "transforming growth factor - p" (TGF-P), comme par exemple les protéines morphogénétiques de Tos (BMPs) et Nodal semblent jouer un rôle clé dans le modele embryonnaire murin. La régulation de Pactivité de ces molécules est cruciale dans le bui d'induire la rcponse biologique adéquate. Le gène Cerherus-like {Cer-l), membre de la famille des gènes Cerherus/Dan et de la super famille des TGF-p, est exprimé au cours des stades précoces du développcment embryonnaire chez la souris cl serait d'autre part, un inhibiteur potenlicl de BMPs et Nodal. Ainsi, le gène Cer-l a été inactivé par mutagénèse dirigée par Ic biais de cellules souches embryonnaires cepcndant aucuns caractères fonctionnels n'a pu être observés chez les mutants viables du à Pabsence de phenotype. C'esl pourquoi, plusieurs doubles mutants ont été générés dans le bui de déterminer la fonction biologique du gène Cer-l. Ces analyses ont permis de cone lure que le gène Cer-l n'interagit pas génétiquement avec Ic gène Noggin (autre inhibiteur de BMPs), ni avec le facteur de transcription Goosecoid. De plus, Pétudc de la double mutation de Cer-l et de Cripto, un co-recepteur du factteur Nodal, a mis en évidcnce Pimportance du gène Cer-l qui s'avére un régulateur essenliel de Pactivité de Nodal. Ceci a révélé Pexistance d'une voie de signalisation de Nodal indépendante de Cripto, qui peut être inhibée par Cer-l d'une pari et d'autre part, être impliquée dans Pinduction des axes A-P et D-V.
The verlebrate body plan is organized along three main axes, anterior-posterior (A-P), dorso-ventral (D-V) and left-righl (L-R), that are specified during early stages of embryonic development. The genetic and molecular basis required to set-up the primary body axes is being unravelled/discovered/described and secreted molecules of the transforming growth factor-p (TGF-P) superfamily, like bone morphogenetic proteins (BMPs) and Nodal, were shown to play key roles in embryonic patterning. The tight regulation of the activity of these molecules is of primordial importance, in order to generate lhe appropriate biological responses. The Cerberus-Dan family member, mouse Cerberus-like (Cer-1) of the TGF-P superfamily, was shown to be a potent BMP and Nodal inhibitor, expressed during early stages of embryonic development. Its functional characterization by targeled inactivation in embryonic stem cells (ES) cells was not possible, due to lhe lack of phenotype of Cer-l null mutants. In an attempt to determine Cer-l biological function, several double mutants were gencrated. From these studies it was possible to conclude that Cer-l is not epistatic with the BMP antagonist Noggin, neither with the transcription factor Goosecoid. Interestingly, Cer-l is implicated in Nodal signalling regulation during early mouse development, as revealed by the analysis of lhe genetic interaction between Cer-l and the Nodal co-receptor. Cripto. This analysis unveilcd the existence of a Cripto-independent Nodal pathway, antagonized by Cer-l that is involved in the specification of A-P and D-V axes of the mouse embryo.
L'organisme des vertébrés esl organisé autour de trois axes principaux : antérieurposterieur (A-P), dorso-ventrale (D-V) el droite-gauche (D-G) dont le développcment s'initie durant les stadcs precoces de la vie embryonnaire. La base génétique et moléculaire nécessaire pour établir ces principaux axes a été préalablement décrite de plus, les molécules de la super famille "transforming growth factor - p" (TGF-P), comme par exemple les protéines morphogénétiques de Tos (BMPs) et Nodal semblent jouer un rôle clé dans le modele embryonnaire murin. La régulation de Pactivité de ces molécules est cruciale dans le bui d'induire la rcponse biologique adéquate. Le gène Cerherus-like {Cer-l), membre de la famille des gènes Cerherus/Dan et de la super famille des TGF-p, est exprimé au cours des stades précoces du développcment embryonnaire chez la souris cl serait d'autre part, un inhibiteur potenlicl de BMPs et Nodal. Ainsi, le gène Cer-l a été inactivé par mutagénèse dirigée par Ic biais de cellules souches embryonnaires cepcndant aucuns caractères fonctionnels n'a pu être observés chez les mutants viables du à Pabsence de phenotype. C'esl pourquoi, plusieurs doubles mutants ont été générés dans le bui de déterminer la fonction biologique du gène Cer-l. Ces analyses ont permis de cone lure que le gène Cer-l n'interagit pas génétiquement avec Ic gène Noggin (autre inhibiteur de BMPs), ni avec le facteur de transcription Goosecoid. De plus, Pétudc de la double mutation de Cer-l et de Cripto, un co-recepteur du factteur Nodal, a mis en évidcnce Pimportance du gène Cer-l qui s'avére un régulateur essenliel de Pactivité de Nodal. Ceci a révélé Pexistance d'une voie de signalisation de Nodal indépendante de Cripto, qui peut être inhibée par Cer-l d'une pari et d'autre part, être impliquée dans Pinduction des axes A-P et D-V.
Description
Tese de doutoramento, Biologia, Faculdade de Engenharia de Recursos Naturais, Universidade do Algarve, 2004
Keywords
Biologia Biologia molecular