Browsing by Author "Cavaco, Joana Margarida Bartolomeu"
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- Characterization of TYK2 role in IL-7/IL-7R signaling in T-cell Acute Lymphoblastic LeukemiaPublication . Cavaco, Joana Margarida Bartolomeu; Fragoso, Ana Rita; Tavares, ÁlvaroA leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica que pode ser subdividida de acordo com o tipo de linfócitos afetados. Assim sendo, denomina-se leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), quando existe a expansão e proliferação de linfócitos T imaturos, e leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), quando associada à proliferação de linfócitos B imaturos. A LLA é o cancro pediátrico mais comum, sendo que dentro destes casos, aproximadamente 15% são de LLA-T. Após tratamento, 85% das crianças com LLA-T atingem remissão. No entanto, nos adultos esta percentagem é mais reduzida, ficando entre os 20-40%. O tratamento da LLA-T consiste num programa intenso de quimioterapia, que está associado a vários efeitos secundários. Para além disso, apesar destes doentes terem um prognóstico favorável à data do diagnóstico, a taxa de recidiva é elevada e está associada a um pior prognóstico, uma vez que a doença persistente é geralmente resistente à quimioterapia. Como tal, os efeitos secundários associados à quimioterapia e a falta de tratamento alternativos após recidiva realça a necessidade urgente da descoberta de novas abordagens terapêuticas. Este tipo de leucemia (LLA-T) está associada a diversas alterações genéticas, que resultam na desregulação do processo de desenvolvimento de células T, e por sua vez, levam à proliferação não controlada de células imaturas. A via de sinalização da interleucina-7 (IL-7) desempenha um papel muito importante no processo de diferenciação das células T. Estudos realizados demonstram que a eliminação desta via resulta no bloqueio do desenvolvimento de linfócitos T e B, e consequentemente na produção de linfócitos T não funcionais e numa população de linfócitos B reduzida. A ativação desta via requer a participação da IL-7 e do seu recetor, o IL-7R. O recetor da IL-7 é composto por duas subunidades, nomeadamente a cadeia a (IL-7Ra) e a cadeia g comum. Estas subunidades não possuem atividade catalítica intrínseca e como tal, para poderem fosforilar substratos e darem início à transdução de sinal necessitam da ação de outras proteínas, como as cinases Janus (JAK) JAK1 e JAK3, que se ligam à cadeia IL-7Ra e à cadeia g comum, respetivamente. Quando a interleucina se liga ao recetor, JAK1 e JAK3 fosforilam-se mutuamente, causando a sua ativação, o que resulta na fosforilação de tirosinas presentes nas cadeias do recetor, criando locais de ancoragem para a proteína STAT5. Esta proteína, ao ser ativada por JAK1 e JAK3, sofre dimerização e é transportada para o núcleo onde, atuando como um fator de transcrição, dá início à transcrição de genes envolvidos na proliferação, diferenciação e apoptose. (...)