Characterization of TYK2 role in IL-7/IL-7R signaling in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Cavaco, Joana Margarida Bartolomeu

http://hdl.handle.net/10400.1/27942

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Characterization of TYK2 in IL-7IL-7R signaling in T-cell acute lymphoblastic leukemia - Tese Joana Cavaco (64277) Oncobiologia .pdf		19.6 MB	Adobe PDF	Download

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Authors

Cavaco, Joana Margarida Bartolomeu

Advisor(s)

Fragoso, Ana Rita

Tavares, Álvaro

Abstract(s)

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica que pode ser subdividida de acordo com o tipo de linfócitos afetados. Assim sendo, denomina-se leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), quando existe a expansão e proliferação de linfócitos T imaturos, e leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), quando associada à proliferação de linfócitos B imaturos. A LLA é o cancro pediátrico mais comum, sendo que dentro destes casos, aproximadamente 15% são de LLA-T. Após tratamento, 85% das crianças com LLA-T atingem remissão. No entanto, nos adultos esta percentagem é mais reduzida, ficando entre os 20-40%. O tratamento da LLA-T consiste num programa intenso de quimioterapia, que está associado a vários efeitos secundários. Para além disso, apesar destes doentes terem um prognóstico favorável à data do diagnóstico, a taxa de recidiva é elevada e está associada a um pior prognóstico, uma vez que a doença persistente é geralmente resistente à quimioterapia. Como tal, os efeitos secundários associados à quimioterapia e a falta de tratamento alternativos após recidiva realça a necessidade urgente da descoberta de novas abordagens terapêuticas. Este tipo de leucemia (LLA-T) está associada a diversas alterações genéticas, que resultam na desregulação do processo de desenvolvimento de células T, e por sua vez, levam à proliferação não controlada de células imaturas. A via de sinalização da interleucina-7 (IL-7) desempenha um papel muito importante no processo de diferenciação das células T. Estudos realizados demonstram que a eliminação desta via resulta no bloqueio do desenvolvimento de linfócitos T e B, e consequentemente na produção de linfócitos T não funcionais e numa população de linfócitos B reduzida. A ativação desta via requer a participação da IL-7 e do seu recetor, o IL-7R. O recetor da IL-7 é composto por duas subunidades, nomeadamente a cadeia a (IL-7Ra) e a cadeia g comum. Estas subunidades não possuem atividade catalítica intrínseca e como tal, para poderem fosforilar substratos e darem início à transdução de sinal necessitam da ação de outras proteínas, como as cinases Janus (JAK) JAK1 e JAK3, que se ligam à cadeia IL-7Ra e à cadeia g comum, respetivamente. Quando a interleucina se liga ao recetor, JAK1 e JAK3 fosforilam-se mutuamente, causando a sua ativação, o que resulta na fosforilação de tirosinas presentes nas cadeias do recetor, criando locais de ancoragem para a proteína STAT5. Esta proteína, ao ser ativada por JAK1 e JAK3, sofre dimerização e é transportada para o núcleo onde, atuando como um fator de transcrição, dá início à transcrição de genes envolvidos na proliferação, diferenciação e apoptose. (...)

T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is the most common childhood malignancy, characterized by the expansion of T-cell progenitors. Although the 5-year event-free survival rate has improved to 85% in children, it remains at 20-40% in adults. In addition, the relapse rate is high and is associated with a poor prognosis. The IL-7/IL-7R signaling pathway plays a significant role in T-ALL onset and maintenance, and its inhibition displays therapeutic potential in the treatment of T-ALL. Our lab has recently found that TYK2, a Janus kinase (JAK) involved in cytokine receptor signaling, is activated in response to IL-7. Since this particular JAK has never been associated with the IL-7 signaling pathway, this project aimed to investigate TYK2's putative role in the IL-7 signaling pathway and its impact on IL-7-mediated T-ALL. Using both a physiological and an ectopic model, we showed that IL-7 activates TYK2. Moreover, our results show that overexpression of TYK2 in the IL-7 signaling pathway ectopic model leads to the increased activation of JAK1 and STAT5, two major players of the IL-7 signaling cascade. Using the same model, we also found that TYK2 associates with the IL-7 receptor (IL-7R) complex. In the context of IL-7-dependent T-ALL, our results suggest that inhibition of TYK2 may decrease IL-7R surface expression and cell activation. Although a deeper characterization of TYK2's putative role in the IL-7 signaling pathway is necessary, our results suggest that it may have a role, in particular in the context of IL-7-dependent T-ALL.