Browsing by Author "Silva, Andreia Filipa Lamy"
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- Descoberta de moduladores de FOXO para tratamentos anticancerígenos e antienvelhecimentoPublication . Silva, Andreia Filipa Lamy; Link, Wolfang Alexander; Ferreira, BibianaA localização subcelular aberrante de proteínas supressoras de tumor é uma característica de diversas doenças humanas, incluindo o cancro. FOXOs são fatores de transcrição que quando se encontram no núcleo, controlam a transcrição de genes envolvidos em processos biológicos fundamentais na proteção contra o cancro e envelhecimento. Estas proteínas pertencem à via de sinalização mais frequentemente ativa em cancros humanos- a via PI3K/Akt e encontram-se inativos e localizados no citoplasma em diversos cancros humanos devido a modificações pós-traducionais. Assim, a sua manipulação farmacológica pode ser benéfica no tratamento de cancro e de doenças associadas ao envelhecimento. O nosso laboratório aplicou três abordagens distintas (bioinformática, screening e candidate approach) para descobrir e caracterizar diferentes compostos anticancerígenos e antienvelhecimento que modulem a localização de FOXO. Para isso, utilizámos um sistema celular previamente estabelecido que expressa de forma estável a proteína de fusão FOXO3a-GFP de forma a monitorizar a localização subcelular de FOXO. Por um lado, utilizámos uma ferramenta bioinformática, o cMAP, para obter uma lista de diferentes compostos com capacidade de produzir um perfil de expressão génica inverso ao de TRIB2, uma proteína repressora de FOXO. Harmina e Piperlongumina foram dois desses compostos e revelaram capacidade de induzir a localização nuclear de FOXO-GFP e de afetar a transcrição dos seus genes-alvo (p21, p27 e PUMA). No caso de Piperlongumina, a modulação da ativação de FOXO é através do Akt. Por outro lado, testámos 32 extratos de microalgas (Alg1-Alg18) e de haloarqueas (Alg19-Alg32) e 3 péptidos (Pep1, Pep2, Pep3) e 10 deles mostraram capacidade de induzir a localização nuclear de FOXO-GFP. Por fim, testámos fármacos com atividade e efeitos conhecidos, nomeadamente três inibidores de mTOR - Rapamicina, Torin 1 e CID613034- e um inibidor de MEK1 e MEK2- Trametinib, que mostram que Torin 1 induz a localização nuclear de FOXO-GFP.