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- Use of acoustic telemetry techniques to understand the individual variability in movement ecology of juvenile lemon sharks, Negaprion brevirostris, in natural conditions, around Bimini Islands, Bahamas: a comparison study with preliminary personality traits observed in mesocosmsPublication . Baeyaert, Joffrey; Erzini, Karim; Dhellemmes, FélicieUnevenness within a population is challenging to explain. It appears hazardous to interpret inter-individual dissimilarities in behavior, mainly due to a lack of information about the underlying mechanisms responsible for such expression. The key component of this study was the focus on the relationship between an intrinsic decision-making mechanism and the expression of individual movements. The uniqueness of this research laid in the study of how personality in juvenile lemon sharks, Negaprion brevirostris (Poey, 1868), may influence their natural behavior, providing a correlative analysis between personality and movement ecology. Twelve individuals were preliminarily exposed to a novel open field test to quantify a personality trait. Afterwards, the sharks were fitted with acoustic transmitters and monitored inside their nursery area, using an array of fifteen acoustic receivers, over an eight-month period. Movement patterns were assessed using active tracking. Home range and core area were measured using Minimum Convex Polygon (MCP) and Kernel Utilization Density (KUD). Although the two analyses produced different outputs, both revealed high individual differences in term of location and size. The results suggested an extensive use of the mangrove by the juveniles. The home range varied from 568.52m2 to 1296.01 m2 whilst using MCP approach, and ranged from 770.10 m2 to 1474.51 m2 based on the kernel-bivariate analysis. Similarly, core area estimates ranged from 85.88 m2 to 323.67 m2 (KUD). The estimation of the distance from the nearest shore captured a similar pattern and ranged from 38.16 m to 155.38 m. These inter-individual differences persisted even after effects of body size, sex or monitoring features were removed. However, multiple correlations revealed a strong relationship between personality traits and the spatial metrics (home range, Rs = 0.71; core area, Rs = 0.84; distance from the shore, Rs = 0.69). The results uncovered the likelihood of an influence of personality on the movement ecology of juvenile lemon sharks. Identifying mechanisms driving the expression of movement patterns provided crucial insight into decision-making processes at an individual level. Such observation should encourage further investigations to consider individual-based analyses for conservation purposes and advocate for the integration of behavioral ecology and movement ecology into a common framework to enhance the understanding of evolutionary and ecological processes.
- Adesão à terapêutica em doentes diabéticos tipo 2: estudo de caso numa farmácia em AlmadaPublication . Carvalho, Sílvia Raquel Ferreira de; Ramalhinho, Isabel Maria Pires SebastiãoO tratamento da diabetes tipo 2 pressupõe que o doente adira não só ao regime terapêutico medicamentoso, mas também a medidas não farmacológicas, de gestão e de monitorização, que controlam a doença, e evitam o desenvolvimento de complicações. A adesão à terapêutica é fundamental para o sucesso terapêutico, permitindo alcançar uma melhor qualidade de vida no doente. Nos últimos anos vários estudos científicos reportaram com maior ênfase a problemática da não adesão à terapêutica, nos doentes crónicos e particularmente nos doentes diabéticos de tipo 2. As suas principais consequências consistem no agravamento da sintomatologia, no desenvolvimento de complicações, e nos aumentos dos custos nos serviços de saúde. O farmacêutico atua na primeira linha dos cuidados de saúde primários, e como tal exerce um papel fundamental no acompanhamento e orientação do doente diabético tipo 2. É da sua responsabilidade aconselhar, acompanhar e monitorizar estes doentes, adotando uma comunicação clara e objetiva. A relevância do presente trabalho centra-se na importância de identificar e analisar os principais fatores de risco que interferem na adesão à terapêutica no doente diabético tipo 2, bem como dar a conhecer os métodos disponíveis para avaliar este comportamento. Pretende-se ainda estudar as principais estratégias de intervenção farmacêutica no processo de melhoria da adesão. As estratégias consideradas incluem as de ordem educacional, comportamental, motivacional, as cognitivas e aquelas que promovem a autogestão e a automonitorização. Para além da revisão bibliográfica sobre o tema, analisou-se um caso clínico, que exemplifica alguns dos comportamentos típicos de não adesão à terapêutica no doente diabético tipo 2. Concluiu-se na sua análise que existia a toma irregular dos medicamentos, e o incumprimento de várias medidas terapêuticas não farmacológicas. A intervenção farmacêutica permitiu uma melhoria na adesão ao regime medicamentoso e a consciencialização do doente sobre a importância da prática de hábitos de vida saudáveis.
- Design and synthesis of novel quinolones directed to the Plasmodium falciparum bc1 protein complexPublication . Horta, Pedro Filipe Castela; Cristiano, Maria Lurdes Santos; O’Neill, Paul MichaelApesar dos intensos esforços para controlo da malária, esta doença parasítica milenar permanece como uma das doenças infeciosas conducentes a maiores taxas de mortalidade no mundo. É transmitida pela picada de um mosquito infectado do género Anopheles (apenas a fémea transmite a doença) e causada por um parasita do género Plasmodium. P. falciparum é a mais prevalente de entre as cinco estirpes de Plasmodium que afectam o homem e é também a mais mortal, sendo responsável por cerca de 90% do número total de óbitos por malária registados anualmente. Actualmente, a Organização Mundial de Saúde estima que cerca de 40% da população mundial está em risco de contrair a infecção e que, anualmente, cerca de 600 000 pessoas morrem devido a esta doença. O rápido desenvolvimento de resistência por parte de P. falciparum a pelo menos um dos fármacos antimaláricos convencionais de primeira linha e a terapias baseadas em artemisinina e seus derivados, estimula enormemente a comunidade científica e médica, convocando-a para a investigação e desenvolvimento de novos fármacos antimaláricos eficazes, seguros, acessíveis e fáceis de administrar, preferencialmente direcionados para novos alvos terapêuticos. A combinação farmacológica designada por Malarone® foi lançada pela GlaxoSmithKline para o tratamento e prevenção de malária causada por estirpes multiresistentes. Este medicamento resulta da combinação de dois fármacos antimaláricos: atovaquona e proguanil. A atovaquona é um competidor da ubiquinona, inibindo especificamente o complexo bc1 de P. falciparum através da sua ligação ao sítio Qo deste complexo. O complexo bc1 é essencialmente responsável pela transferência de electrões e translocação de protões ao longo da membrana mitocondrial, formando um potencial de membrana. A sua inibição leva à perda da função mitocondrial (relevante para o fornecimento de intermediários para a síntese de ATP e pirimidina), colapso do potencial electroquímico transmembranar e, finalmente, morte do parasita, validando este complexo como um potencial novo alvo terapêutico para o desenvolvimento de novos fármacos. Além de ser o local de ação da atovaquona, o sítio Qo é também conhecido como o local de ação da estigmatelina (composto natural) e da endoquina (um dos primeiros antimaláricos sintéticos). A endoquina serviu como modelo para o desenvolvimento de análogos (ELQ) que mantiveram o núcleo quinolínico na sua estrutura. Além da sua potencial utilização na quimioterapia da malária, a versatilidade do quimiotipo quinolona tem atraído intensa investigação, originando principalmente 4-oxo-quinolinas com propriedades farmacológicas melhoradas e com potencial aplicação terapêutica noutras áreas, como no tratamento de cancro, hepatite B, hepatite C, SIDA, herpes, infeções fúngicas ou tuberculose. A utilização das quinolonas como agentes antibacterianos teve início em 1963 com a descoberta do ácido nalidíxico. Muitos outros derivados quinolínicos com propriedades farmacológicas foram entretanto sintetizados, destacando-se as fluoroquinolonas norfloxacina, ciprofloxacina e levofloxacina. Nos últimos anos têm surgidos publicações que reportam uma grande variedade de compostos 4-oxo-quinolínicos com grupos éster em posição 3 que demonstram atividade antimalárica em concentrações que se situam na gama nanomolar baixa, atuando por inibição do complexo bc1 plasmodial. No entanto, devido à existência de algumas fragilidades nestes compostos, de que se destacam a fraca solubilidade em meio aquoso e baixa biodisponibilidade oral, esta classe de compostos requer optimização. O projecto de investigação descrito nesta tese foca-se no desenho, síntese e estudo estrutural de uma biblioteca de novas 3-etiléster-4-oxo-quinolinas (quinolonas), introduzindo diversidade química, essencialmente, nas posições 6 e/ou 7 da quinolona. Estudos de docking realizados in silico no sítio Qo do complexo bc1 (de levedura - yeast) sugerem um papel importante dos resíduos His182 e Glu272 no reconhecimento de potentes inibidores. Os mesmos estudos também indicam a importância da presença do grupo carbonilo e do grupo N-H do núcleo quinolónico na formação de ligações por pontes de hidrogénio com os resíduos proteícos His182 e Glu272, respectivamente. Deste modo, a possibilidade de tautomerismo entre as formas 4-oxo-quinolina e 4-hidroxi-quinolina não deve ser negligenciada, no contexto do desenvolvimento desta classe para terapia antimalárica. Esta tese está organizada em 5 capítulos. No capítulo 1 faz-se uma apresentação sobre a malária, bem como sobre os fármacos antimaláricos existentes, seu modo de ação e alvos terapêuticos moleculares. Os fármacos que atuam por inibição do complexo bc1 plasmodial e o uso e síntese de quinolonas em química medicinal também são abordados nesta secção. No capítulo 2 são descritas as abordagens sintéticas e a otimização das condições reacionais seguidas no desenvolvimento de quinolonas selecionadas. De uma forma geral, ao longo deste projecto de doutoramento, as quinolonas foram sintetizadas utilizando a metodologia de Gould-Jacobs. De acordo com esta metodologia ocorre ciclização térmica de um composto α,β-insaturado, derivado de uma anilina. Alternativamente, em algumas situações recorreu-se a uma outra estratégia utilizando o oxicloreto de fósforo. No decorrer destas sínteses, mais especificamente na etapa de ciclização, por vezes obtiveram-se alguns produtos inesperados relacionados com o padrão de substituição aromática decorrente da ciclização térmica e com a possibilidade de tautomerismo ceto-enólico. A possibilidade de tautomerismo entre as formas 4-oxo-quinolina e 4-hidroxi-quinolina suscitou questões do ponto de vista mecanístico e estrutural que são aqui especialmente relevantes, tendo em conta a sua eventual repercussão no perfil farmacodinâmico dos compostos. Assim, foi conduzida uma investigação estrutural detalhada em alguns compostos, de forma a melhor compreender a atividade e reactividade química de derivados de quinolonas, descrita no capítulo 3. Os resultados obtidos com base em estudos de cristalografia de raio X, espectroscopia FTIR acoplada com isolamento em matriz criogénica e cálculos teóricos são apresentados e discutidos, e indicam que, em derivados quinolínicos com um grupo éster em posição 3, a forma enólica (4-hidroxi-quinolina) é mais favorável do que a forma ceto (4-oxo-quinolina). O tautomerismo poderá traduzir-se em alterações nas propriedades químicas e físicas dos compostos, com possíveis implicações nos perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos dos mesmos. Os compostos sintetizados neste projecto foram testados in vitro contra estirpes sensíveis e resistentes de P. falciparum. Os resultados destes estudos, juntamente com estudos de avaliação da lipofilicidade/solubilidade de alguns compostos, são descritos e discutidos no capítulo 4. Tendo em conta os resultados de atividade biológica obtidos para alguns compostos e o facto de alguns estudos demonstrarem que certas quinolonas conseguem ultrapassar, embora parcialmente, os fenómenos de resistência à atovaquona, neste projecto de investigação estudou-se a possibilidade de ligação de potenciais fármacos a sítios alternativos e diferentes do sítio Qo do complexo bc1. Assim, foram efectuados estudos de simulação por docking no sítio Qi do complexo bc1, estando os resultados também descritos e discutidos no capítulo 4. Adicionalmente, foram sintetizadas algumas quinolonas substituídas com grupos arilo nas posições 2 e 3 que foram testadas contra estirpes de Mycobacterium tuberculosis, o agente responsável pelo desenvolvimento da tuberculose, cuja infeção é muitas vezes concomitante com a infeção pelo parasita da malária. A descrição e discussão deste trabalho é apresentada no capítulo 5. Para finalizar, e numa secção à parte, serão apresentadas as conclusões e considerações finais sobre o trabalho desenvolvido bem como algumas perspectivas para trabalho futuro.