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- Enzima integrase: um alvo terapêutico validado para o desenvolvimento de fármacos antirretroviraisPublication . Bernardo, Ana Rita Ramos; Cristiano, Maria Lurdes SantosO vírus da imunodeficiência humana (VIH) é um retrovírus que tem como alvo o sistema imunológico, provocando o enfraquecimento do sistema de defesa dos indivíduos contras as infeções e consequentemente tornando-os imunodeficientes. Quando a contagem de linfócitos T CD4 é inferior a 200 células/μL considera-se que o individuo possui a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Apesar do esforço que tem sido feito para controlar esta doença, estimativas da Organização Mundial de Saúde (OMS) revelam que, em 2018, cerca de 37,9 milhões de pessoas são portadoras de VIH, das quais 770 mil resultaram em morte por causas relacionadas com a infeção. Muito se fez, entretanto, em Portugal e noutros países, para travar o vírus. Foram implementados programas para promover a prevenção, como por exemplo a campanha “Diz não a uma seringa em segunda mão”. No âmbito deste programa foram distribuídas e trocadas cerca de 1 milhão seringas, em Portugal. As campanhas para a prevenção insistem em cuidados como a utilização de preservativo, limitar o número de parceiros sexuais e nunca compartilhar agulhas, medidas que contrariam a transmissão do vírus. No entanto estas medidas de prevenção não são suficientes para travar a epidemia, sendo necessário utilizar terapêutica antirretroviral para promover a redução da mortalidade, o aumento da esperança média de vida e a melhoria do prognóstico de doentes que vivem com o vírus. A FDA reconhece seis classes diferentes de antirretrovirais, classificados de acordo com o alvo terapêutico, que atuam nas diferentes fases do ciclo replicativo do vírus. No entanto, o arsenal terapêutico existente para o VIH apresenta imensas lacunas, essencialmente devidas ao rápido desenvolvimento de resistências aos fármacos com atividade antirretroviral, incluindo aos inibidores de integrase mais recentemente desenvolvidos. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos antirretrovirais é desafiante e muito relevante, sendo necessário conhecer os mecanismos de ação e as limitações dos fármacos, bem como os respetivos mecanismos de resistência. A presente dissertação apresenta uma revisão bibliográfica relativa às características e impacto global do VIH, às estratégias terapêuticas atuais, elencando as suas limitações, e às perspetivas futuras relativamente ao desenvolvimento de inibidores da integrase.
- Influence of somatic mutant allelic imbalance in breast cancer clinical characteristicsPublication . Correia, Lizelle Winkelströter; Maia, Ana Teresa; Braga, SofiaBreast cancer is genomic and clinically heterogeneous, which represents a major challenge for treatment choice and has important consequences in survival rates. In the past decade studies profiled breast tumours, cataloguing somatic mutations and copy number alterations, which greatly improved prognosis and both expanded and facilitated treatment choices. In spite of this substantial progress, the current classification systems and biomarkers still do not encompass all breast cancer heterogeneity. Dosage changes of mutated allele has been associated with alterations in prognosis and in response to treatment. However, all studies examined the clinical association of somatic mutations and allelic imbalance solely at DNA level, leaving the contribution of gene expression regulation somewhat overlooked. Cis-regulatory variation is known to be a major determinant of allelic imbalance of expression, and a vast majority of the human genome is known to be affected by this. The most robust approach to detect the effect of, and map, cis-regulatory variation is to analyse differential allelic expression in heterozygotes. So, I hypothesised that differential allelic expression of mutated genes contributes to breast cancer biology and outcome, by creating imbalances in the allelic levels of gene expression (dosage) of somatic mutations. Using data from two independent sets of breast tumours, from METABRIC and TCGA projects, I studied the allelic imbalance of the two most mutated genes, PIK3CA and TP53. I show that preferential expression of the mutated allele presents positive selection, even more significantly that copy-number alterations. Also, I show that somatic mutations’ allelic imbalance resulting from cis-regulation impacts on the clinical characteristics of tumours, namely by showing association with known prognostic factors. Finally, tumours with differential allelic expression of PIK3CA’s mutated allele associated with poorer prognosis. The work presented in this thesis suggests that allelic imbalance generated by cis-regulation has an essential role in modulating of the effect of somatic mutations in tumours, as well as tumour clinical behaviour.
- Caracterização de variedades tradicionais de macieira associadas à designação "pêro de Monchique"Publication . Mateus, Rui Manuel dos Santos; Duarte, Amílcar; Marreiros, António J. Cruz MarreirosA designação “Pêro de Monchique” aparece por vezes como nome de variedade de macieira, mas nem sempre associada a frutos com as mesmas características. Importa assim esclarecer se aquilo que se designa por “Pêro de Monchique” é uma variedade ou um conjunto de variedades, com determinadas características comuns. Este trabalho tem como principal objectivo contribuir para a caracterização de 26 acessos da colecção de macieiras recolhidas no Algarve e referidas como possíveis “peros de Monchique”, que se encontram no Centro de Experimentação Agrária de Tavira (CEAT), da Direcção Regional de Agricultura e Pescas do Algarve (DRAP Algarve), e clarificar quais desses acessos correspondem a variedades que se possam integrar na designação “Pêro de Monchique”. As respostas obtidas nas acções de identificação das variedades, sugerem que aquilo que se designa por “Pêro de Monchique” poderá ser um conjunto de variedades, entre as quais, a maioria tem as características gerais dos “Malápios”. Os diferentes testes e observações revelaram uma enorme diversidade na características morfológicas dos peros de Monchique e o interesse dos consumidores pelas características organolépticas destes frutos. Também se registam características invulgares como a cor e a produtividade fora num local com poucas horas de frio. Isso demonstra a importância da preservação das variedades regionais e da sua manutenção in situ/on-farm ou em colecções varietais como as que se encontram no CEAT, pois no caso do Pêro de Monchique praticamente já não é possível encontrar as árvores “mãe” que cederam o material vegetal para a multiplicação na colecção. Pela comparação dos diagramas fenológicos da mesma variedade em Monchique e Tavira, confirma-se que as variedades têm um desenvolvimento mais “normal” onde o clima é mais adequado para esta espécie. Estes resultados confirmam que esta colecção deveria ser instalada em Monchique, seu local de origem.
- Implementação do processo especial de revitalização (PER): um estudo de casoPublication . Nugas, Carlos Manuel da Silva; Peixinho, Rúben; Coelho, LuísO Processo Especial de Revitalização (PER) foi aprovado em Portugal na sequência de uma grave crise financeira e centra o paradigma das insolvências na reestruturação empresarial em detrimento da liquidação. Este trabalho de projecto utiliza o método de estudo de caso para compreender a realidade de uma empresa enquadrada no sector da construção civil e que recorreu em 2013 ao PER como medida de reestruturação empresarial face a uma situação de insolvência iminente. A triangulação das várias fontes de evidência durante o período pré-PER permitiu identificar as principais causas internas (capitais próprios negativos, excesso de endividamento de curto prazo, meios libertos insuficientes, estrutura de custos desajustada) e externas (crise económica e financeira, forte quebra de mercado, insolvência de clientes, retracção da banca, penhora de credores) que levaram a empresa a enfrentar um grave problema de liquidez. A análise do processo de negociação do PER permitiu perceber quais as principais dificuldades nas negociações e as condicionantes que permitiram aprovar o PER. A investigação do período pós-PER permitiu conhecer em detalhe os factores determinantes (internacionalização, alienação de activos não produtivos, alteração da política de crédito, alteração da estratégia comercial, contexto económico mais favorável, reestruturação do passivo, envolvimento de todos os colaboradores) para que a implementação do PER na empresa possa ser considerada como um caso de sucesso. Este trabalho contribuiu assim para o conhecimento de uma realidade complexa e para reduzir a lacuna existente entre a teoria e a prática no que respeita à implementação do PER como medida extrajudicial de recuperação de empresas.