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- Fármacos híbridos para o tratamento da malária baseados em complexos de iões metálicosPublication . Barbosa, Ana Catarina Ataíde Madaíl; Cristiano, Maria Lurdes SantosA malária é uma das doenças mais antigas e prevalentes do mundo. A transmissão para os humanos ocorre através da picada de um mosquito fêmea Anopheles infetado por parasitas do género Plasmodium. As espécies infetantes P. falciparum e P. vivax são as que constituem maior ameaça, originando as maiores taxas de morbilidade e mortalidade. Os casos de malária são de maior prevalência nas zonas tropicais e subtropicais de países em desenvolvimento, constituindo a doença um entrave ao desenvolvimento desses países. O tratamento atual para a malária passa pelo uso de cloroquina (CQ) ou terapia combinada à base de Artemisinina (ACT), sendo que para casos de malária não complicada provocada por P. falciparum, o tratamento recomendado para as crianças e adultos, excetuando grávidas no primeiro trimestre de gestação, envolve o uso de uma das várias terapêuticas ACT, como por exemplo a associação Arteméter + Lumefantrina (LF). A seleção para resistências à CQ e à artemisinina e seus derivados semissintéticos, decorrente de mutações induzidas pelo parasita, têm conduzido a perda de eficácia destes compostos no tratamento da malária. Desta forma, é primordial compreender os diferentes mecanismos de ação dos antimaláricos e as suas limitações, com vista a melhorar as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas dos compostos em uso, através da inserção de novas entidades farmacológicas que possam por sinergismo melhorar a resposta final da terapêutica, ou através do desenvolvimento de novos fármacos, preferencialmente moléculas capazes de atuar em alvos terapêuticos do parasita menos explorados. A presente dissertação resume as terapêuticas atuais para o tratamento da malária e as novas moléculas híbridas que têm sido propostas, com especial foco nos complexos híbridos contendo entidades metálicas na sua estrutura, discutindo a sua atividade antiplasmodial e potencial terapêutico, face à atividade dos antimaláricos já existentes, como a CQ
- A origem genética da síndrome de Rett no sexo masculinoPublication . Santana, Tiago Alexandre Santana Pinto; Conceição, Natércia Maria da SilvaA Síndrome de Rett (RTT) é uma doença rara diagnosticada no sexo feminino, com uma incidência de 1 em cada 15 000 nascimentos em raparigas, embora também possa ser diagnosticada com uma menor incidência no sexo masculino. A origem da RTT é genética, uma vez que é causada maioritariamente por mutações no gene methylCpG-binding protein 2 (MECP2), localizado no cromossoma X. Apesar da origem genética da patologia, o diagnóstico da RTT é baseado em critérios sintomatológicos. Tendo em conta a grande diversidade de quadros sintomatológicos associados a esta patologia no sexo masculino, a literatura científica evidencia metodologias que procuram realizar uma correlação genótipo/fenótipo, tendo em conta as mutações identificadas no gene MECP2 e os seus respetivos quadros clínicos associados. Neste âmbito, a presente monografia desenvolveu um novo método, baseado no método descrito por Villard (2007), e avaliou a eficácia de ambos em realizar uma correlação genótipo/fenótipo através da classificação das mutações missense identificadas no sexo masculino descritas na base de dados RettBase. Concluiu-se que ambos os métodos apresentam percentagens de eficácia razoáveis, o que justifica o seu uso. No entanto, o método desenvolvido pelo presente trabalho apresenta vantagens comparativamente ao método descrito por Villard (2007). Através da análise de um conjunto de 144 casos clínicos masculinos, correspondente a 54 mutações missense, foi possível avaliar a distribuição e frequência das mutações missense identificadas ao longo do gene que codifica para a proteína MeCP2, tais como os graus de severidade dos quadros clínicos associados a estas mesmas mutações. Esta análise distingue-se das já existentes na literatura científica, devido à sua abrangente e alargada amostra de casos clínicos masculinos analisados. Isto permite dar solidez aos resultados e conclusões provenientes do presente trabalho.