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Checkpoint mitótico como alvo terapêutico para sensibilizar células cancerígenas a agentes antimitóticos
Publication . Diogo, Vânia Sofia dos Reis; Bousbaa, Hassan; Silva, Patrícia; Tavares, Álvaro
Muitos cancros são tratados com agentes antimitóticos, como o taxol. Estes agentes param as células em mitose ao danificarem os microtúbulos, ativando o checkpoint mitótico (SAC), mecanismo que controla a correta segregação dos cromossomas durante a mitose. Contudo, células resistentes conseguem contornar esses danos e prosseguir com a mitose, emergindo assim o SAC como potencial alvo terapêutico no tratamento do cancro. Desta forma surgiu o primeiro objetivo deste trabalho: identificar potenciais inibidores da proteína BubR1, envolvida na ativação do SAC e na estabilização das ligações entre microtúbulos e cinetocoros, numa linha celular de cancro cervical. Dos compostos testados houve um que se destacou pela sua interferência na viabilidade celular e revelou ser um potencial inibidor desta proteína. O objetivo principal deste trabalho foi sensibilizar duas linhas celulares de glioblastoma e uma linha celular de cancro do pulmão ao taxol através da depleção das proteínas Cdc20 ou Spindly, envolvidas na saída da mitose e no silenciamento do SAC, respetivamente. Para isso, estas proteínas foram depletadas por RNAi e foi adicionado taxol às mesmas células. Esta depleção provocou uma redução da viabilidade celular e da capacidade clonogénica, tendo este efeito sido mais pronunciado quando se adicionou taxol, sugerindo que a depleção das proteínas Cdc20 ou Spindly sensibiliza estas células à ação do taxol.
Interferindo com o "checkpoint" mitótico para potenciar a ação de agentes anti-mitóticos
Publication . Teixeira, Joana Filipa Tomás; Bousbaa, Hassan; Silva, Patrícia; Tavares, Álvaro
Atualmente, várias terapias anti-cancro apresentamuma toxicidade associada e são confrontadas com resistências por parte de muitos cancros. Por exemplo,em quimioterapia vários cancros exibem resistência a agentes anti-mitóticos como o Taxol. Estes agentesinterferem com a formação ou a dinâmica dos microtúbulos, o que leva a uma paragem das células em mitose, devido à ativação do “checkpoint” mitótico, o mecanismo que permite a correta segregação dos cromossomas.No entanto as célulastumorais resistentes ao taxolconseguem contornar esta paragem e continuar a sua proliferação. Posto isto, o“checkpoint” mitóticotem sido sugerido como um potencial alvo no tratamento anti-cancro.
Assim este trabalho teve comoobjetivo inicial a avaliação do potencial inibidor de pequenas moléculas contra uma proteína envolvida no checkpoint mitótico (BubR1). Os resultados obtidos mostraram que uma das pequenas moléculas analisadas, demonstrou ter uma atividade anti-proliferativa em células HeLa, demonstrando uma possível interferência com a função da proteína BubR1. O objetivo principal deste trabalho consistiu emsensibilizar células tumorais à ação do taxol, depletando proteínas envolvida no silenciamento do“checkpoint” mitótico (Spindly) e na saída da mitose (Cdc20). Os resultadosdemonstraram que a depleção das proteínas leva a uma paragem das células em mitose, mais eficiente após a depleção da proteína Spindly. Foi demonstrado também uma redução da viabilidade e da capacidade proliferativa das células,com uma reduçãomais acentuada apósa combinação da depleção com o Taxol. Assim este trabalho sugere que a depleção destas duas proteínas ajuda a sensibilizar as células à ação do taxol nas concentrações usadas em quimioterapia.
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Funding agency
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Funding programme
5876
Funding Award Number
PEst-OE/SAU/UI4040/2014