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Publication
Molecular basis for the epigenetic regulation of MGP in cancer
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Authors
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Abstract(s)
Matrix Gla protein (MGP) is a member of the vitamin K-dependent family of proteins and a known physiological inhibitor of ectopic calcifications. Mutations in its gene cause Keutel syndrome, a rare autosomal recessive disorder characterized by severe soft tissue calcification.
Despite its involvement in multiple calcifying pathologies, MGP has been described as playing a potential role in carcinogenesis, thus contributing to trigger interest in this gene towards exploring its potential as a cancer prognostic factor. These findings lead us to the main objective of this work which consisted of the study of the MGP gene in different types of tumors, to identify possible epigenetic patterns and transcriptional regulators responsible for controlling MGP gene expression in cancer.
In this sense, we analyzed the expression pattern of MGP at mRNA and protein levels in a variety of tumors, initially using tissue biopsies from colorectal patients, and then exploring, through bioinformatics analysis, the data available in The Cancer Genome Atlas and The Human Protein Atlas. Results demonstrated a correlation between high levels of MGP with advanced stages of cancer progression and poor overall survival outcome, establishing MGP as an independent prognostic factor for the patient’s overall survival
We also evaluated the methylation status in four of the six CpG sites, located in the MGP promoter region (cg13302154; cg22221831, and cg00431549) and first intron (cg0560958), between healthy and tumoral tissue. Results showed a correlation between MGP mRNA expression and the different methylation patterns across all the analyzed tumors, providing evidence for epigenetic regulation of MGP transcription.
Moreover, we investigated several putative transcriptional regulators through transient transfections with luciferase reporter assays, demonstrating that YY1, GATA1, and C/EBPα are negative regulators of the MGP promoter.
Altogether, our data contribute to provide novel insights on MGP regulation, strengthening the hypothesis that MGP plays a role during cancer progression/proliferation.
A proteína Gla da Matriz (MGP) pertence à família de proteínas dependentes de vitamina K, sendo um inibidor fisiológico da calcificação. Mutações no seu gene causam a síndrome de Keutel, uma doença autossómica recessiva rara caracterizada por calcificações ectópicas graves. Para alem do seu envolvimento em patologias associadas a mecanismos de calcificação, estudos recentes têm sugerido a intervenção da MGP em processos de carcinogénese, tendo-se afirmado como um potencial fator de prognóstico para o cancro. O principal objetivo deste trabalho consistiu no estudo da expressão do gene MGP em diferentes tipos de tumores e na identificação de reguladores transcricionais e possíveis padrões epigenéticos associados ao cancro. Analisamos o padrão de expressão da MGP numa variedade de tumores, com recurso a biópsias de tecidos de pacientes com cancro colorretal e bases de dados (The Human Genome Cancer e The Human Protein Atlas). Os resultados demonstraram uma correlação entre níveis elevados de expressão do gene MGP com estadios mais avançados de progressão do tumor, associados a um pior prognóstico da doença, estabelecendo o gene MGP como um fator de prognóstico independente para o tempo de sobrevida dos pacientes. A analise, entre tecido normal e tumoral, dos níveis de metilação em quatro dos seis locais CpG localizados na região do promotor do gene MGP (cg13302154; cg22221831 e cg00431549) e primeiro intrão (cg0560958), demonstrou existir uma correlação entre a expressão do gene MGP e os padrões de metilação observados nos tumores analisados. Investigámos ainda alguns potenciais reguladores transcricionais do gene MGP através de ensaios funcionais do seu promotor, demonstrando que YY1, GATA1 e C/EBPα são reguladores negativos da transcrição do gene MGP. No seu conjunto, os dados obtidos contribuem para fornecer novas informações sobre a regulação da MGP, fortalecendo a hipótese de que o gene MGP poderá estar envolvido na progressão/proliferação de tumores.
A proteína Gla da Matriz (MGP) pertence à família de proteínas dependentes de vitamina K, sendo um inibidor fisiológico da calcificação. Mutações no seu gene causam a síndrome de Keutel, uma doença autossómica recessiva rara caracterizada por calcificações ectópicas graves. Para alem do seu envolvimento em patologias associadas a mecanismos de calcificação, estudos recentes têm sugerido a intervenção da MGP em processos de carcinogénese, tendo-se afirmado como um potencial fator de prognóstico para o cancro. O principal objetivo deste trabalho consistiu no estudo da expressão do gene MGP em diferentes tipos de tumores e na identificação de reguladores transcricionais e possíveis padrões epigenéticos associados ao cancro. Analisamos o padrão de expressão da MGP numa variedade de tumores, com recurso a biópsias de tecidos de pacientes com cancro colorretal e bases de dados (The Human Genome Cancer e The Human Protein Atlas). Os resultados demonstraram uma correlação entre níveis elevados de expressão do gene MGP com estadios mais avançados de progressão do tumor, associados a um pior prognóstico da doença, estabelecendo o gene MGP como um fator de prognóstico independente para o tempo de sobrevida dos pacientes. A analise, entre tecido normal e tumoral, dos níveis de metilação em quatro dos seis locais CpG localizados na região do promotor do gene MGP (cg13302154; cg22221831 e cg00431549) e primeiro intrão (cg0560958), demonstrou existir uma correlação entre a expressão do gene MGP e os padrões de metilação observados nos tumores analisados. Investigámos ainda alguns potenciais reguladores transcricionais do gene MGP através de ensaios funcionais do seu promotor, demonstrando que YY1, GATA1 e C/EBPα são reguladores negativos da transcrição do gene MGP. No seu conjunto, os dados obtidos contribuem para fornecer novas informações sobre a regulação da MGP, fortalecendo a hipótese de que o gene MGP poderá estar envolvido na progressão/proliferação de tumores.
Description
Keywords
Proteína Gla da matriz Carcinogénese Metilação do DNA regulação transcricional Fatores de transcrição