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Publication
Thymic stromal factors promoting t-cell leukemia
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 239.62 MB | Adobe PDF |
Authors
Advisor(s)
Abstract(s)
T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive malignancy of T cell precursors that
affects mainly children and young adults, disseminates throughout the body invading several organs,
and fatal without early diagnosis and appropriate therapy. It is thought that T-ALL arises from the
malignant transformation of T-cell precursors or thymocytes, as denoted by similar
immunophenotypic, genotypic and transcriptomic profile of T-ALL cases and particular stages of
intra-thymic T-cell differentiation.
Thymocyte development is achieved through a close bidirectional communication between stromal
cells and the developing thymocytes. These interactions trigger changes in the thymic stromal
microenvironment that are essential for thymocyte migration, differentiation and selection of
functional mature T cells tolerant to self-antigens. During the intra-thymic development and
differentiation process of thymocytes, transformation events lead to the expression of certain
oncogenes. Several genetic alterations result in the activation of signaling pathways commonly
involved in cancer, any of which can be activated by microenvironmental cell-derived ligands. The
cancer microenvironment is crucial for tumorigenesis, yet relatively little is known about the
microenvironmental factors contributing to T-ALL. The identification of thymic stromal cell
molecular factors that participate in T-ALL is important for a better understanding of T-ALL
pathogenesis. The molecular and cellular players involved in stromal support of thymocyte
leukemogenesis have only recently began to be explored. Our group has reported that inactivation in
stromal cells of the RelB transcription factor and the lymphotoxin-β receptor (LTβR) delayed
leukemia development in the TEL-JAK2 transgenic mouse model of thymic T-ALL development.
In this work, we characterized the thymic stromal alteration in various stages of disease and found
that thymic leukemogenesis was associated with an expansion of medullary thymic epithelial cells
(TEC) and reduction of cortical TECs. More importantly, we found that haploinsufficiency of the
Foxn1 gene, an essential master regulator of TEC differentiation, delayed thymic leukemogenesis.
A leucemia linfoblástica aguda de linfócitos T (LLA-T) é uma doença agressiva de percursores de células T, que afeta principalmente crianças e jovem adultos. A LLA-T dissemina-se para vários orgãos, sendo fatal na ausência de diagnóstico precoce e terapia apropriada. Pensa-se que a LLA-T se desenvolva a partir da transformação maligna de percursores de linfócitos T, ou timócitos, como se pode verificar pelos semelhantes perfis imunofenotípicos, genotípicos e transcritómicos de casos de LLA-T e fases específicas de diferenciação intra-tímica de timócitos. O maturação de timócitos só é atingida através de uma comunicação bidirecional próxima entre estes e células do estroma tímico. Estas interações despoletam alterações no microambiente do timo que são essenciais para a migração, diferenciação e seleção de linfócitos T funcionalmente maduros. Durante o processo de diferenciação dos timócitos, ocorrem alterações genéticas, levando à expressão de oncogenes e ativação de vias de sinalização normalmente envolvidas em cancro. Estas podem igualmente ser ativadas por ligandos associados a células do microambiente. Embora importantes para a génese tumoral, relativamente pouco se sabe acerca dos fatores microambientais do timo que contribuem para a LLA-T. A sua identificação é importante para melhor compreender a patogénese desta doença oncológica, mas apenas recentemente começaram a ser explorados a nível molecular. O nosso grupo identificou um atraso no desenvolvimento de leucemia, num modelo animal transgénico (TEL-JAK2) de LLA-T, provocado pela inativação genética do fator de transcrição RelB e do recetor LTβR em células estromais. No presente trabalho, procedemos à caraterização das alterações do estroma tímico que ocorrem em várias etapas das doença, verificando que o início da leucemia estava associado à expansão das células tímicas epiteliais (CTE) da medula e redução das equivalentes do córtex. De relevância, verificámos também que a haploinsuficiência do gene Foxn1, regulador essencial da diferenciação das CTE, causa atraso no desenvolvimento da leucemia.
A leucemia linfoblástica aguda de linfócitos T (LLA-T) é uma doença agressiva de percursores de células T, que afeta principalmente crianças e jovem adultos. A LLA-T dissemina-se para vários orgãos, sendo fatal na ausência de diagnóstico precoce e terapia apropriada. Pensa-se que a LLA-T se desenvolva a partir da transformação maligna de percursores de linfócitos T, ou timócitos, como se pode verificar pelos semelhantes perfis imunofenotípicos, genotípicos e transcritómicos de casos de LLA-T e fases específicas de diferenciação intra-tímica de timócitos. O maturação de timócitos só é atingida através de uma comunicação bidirecional próxima entre estes e células do estroma tímico. Estas interações despoletam alterações no microambiente do timo que são essenciais para a migração, diferenciação e seleção de linfócitos T funcionalmente maduros. Durante o processo de diferenciação dos timócitos, ocorrem alterações genéticas, levando à expressão de oncogenes e ativação de vias de sinalização normalmente envolvidas em cancro. Estas podem igualmente ser ativadas por ligandos associados a células do microambiente. Embora importantes para a génese tumoral, relativamente pouco se sabe acerca dos fatores microambientais do timo que contribuem para a LLA-T. A sua identificação é importante para melhor compreender a patogénese desta doença oncológica, mas apenas recentemente começaram a ser explorados a nível molecular. O nosso grupo identificou um atraso no desenvolvimento de leucemia, num modelo animal transgénico (TEL-JAK2) de LLA-T, provocado pela inativação genética do fator de transcrição RelB e do recetor LTβR em células estromais. No presente trabalho, procedemos à caraterização das alterações do estroma tímico que ocorrem em várias etapas das doença, verificando que o início da leucemia estava associado à expansão das células tímicas epiteliais (CTE) da medula e redução das equivalentes do córtex. De relevância, verificámos também que a haploinsuficiência do gene Foxn1, regulador essencial da diferenciação das CTE, causa atraso no desenvolvimento da leucemia.
Description
Keywords
LLA-T Leucemia TEL-JAK2 Timo Microambiente Células epiteliais tímicas