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Abstract(s)
Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is a rare autosomal dominant neurodegenerative disease first described in 1971 and characterized by cerebellar ataxia and slow saccades. It is caused by a gain-of-function mutation of ATXN2, which encodes the ataxin-2 protein. Ataxin 2 is a multi-functional RNA-binding protein (RBP), and many of its related biological pro cesses, such as calcium homeostasis and lipid metabolism, have been implicated in SCA2 path ophysiology. However, ataxin-2’s RNA-binding function, through which it interacts with vari ous facets of the RNA metabolism system, has yet to be directly linked to SCA2. This thesis’ main objective was to analyze the cerebellar transcriptome of the novel transgenic SCA2 mouse model, TG-SCA-Q129, with a focus on genes encoding RBPs, to un cover whether or not SCA2 might be characterized by a dysfunction of RNA metabolism, as it pertains to its presentation in this mouse model. Eighty-four differentially expressed genes were identified between two lines of trans genic mice compared against wild-type mice, such as Alyref and Aptx, and an analysis of the functions of their encoded RBPs indicated an abundance of functions related to known SCA2 mechanisms, but also to mRNA processing and DNA repair. Gene ontology and weighted gene co-expression network analyses of the whole tran scriptome of the transgenic animals were also conducted, identifying not only known mecha nisms of SCA2, but also inflammation in the cerebellum of the transgenic line with a prominent motor phenotype, and alterations in synaptic vesicle endocytosis. In conclusion, the results from this thesis point to RNA metabolism being a core mech anism in SCA2, and identify DNA repair, pre-mRNA processing, neuroinflammation, and syn aptic vesicle endocytosis as warranting further research to verify whether they might also char acterize SCA2.
A Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 (SCA2) é uma doença neurodegenerativa autossó mica dominante descrita pela primeira vez em 1971 e caraterizada por uma ataxia cerebelar e sacadas lentas. É causada por uma mutação de ganho de função no gene ATXN2, correspon dendo a proteína ataxina-2. A ataxina-2 é uma proteína multifuncional de ligação ao RNA (RBP), e vários processos biológicos em que atua já foram identificados em SCA2. No entanto, a sua capacidade de ligação ao RNA, pela qual interage com várias facetas do sistema de me tabolismo de RNA, ainda não foi associado a SCA2. Assim, o principal objetivo desta tese é analisar o transcritoma cerebelar de um novo modelo transgénico de SCA2 em Mus musculus, TG-SCA2-Q129, com um foco em genes co dificantes de RBPs, para verificar se a SCA2 pode ser caracterizada por uma disfunção do metabolismo do RNA. Oitenta e quatro genes diferencialmente expressos foram identificados em duas linhas de animais transgénicos comparados a controlos wild-type, tais como Alyref e Aptx, e uma aná lise das funções dos RBPs que codificam indica não só uma abundância de funções relaciona das a mecanismos conhecidos da SCA2, mas como também ao processamento de mRNAs e o reparo de DNA. Também foram feitas análises de ontologia genética e de redes modulares de coexpres são génica no transcriptoma inteiro deste modelo, identificando não apenas mecanismos pre viamente associados a SCA2, como também inflamação no cerebelo na linha de animais com um maior fenótipo motor, e alterações na endocitose de vesículas sinápticas. Em conclusão, os resultados desta tese indicam que o metabolismo do RNA é um me canismo central da SCA2, e identificam mecanismos de reparação do DNA, processamento de pre-mRNAs e endocitose de vesículas sinápticas como novos alvos de investigação, e cujo estudo deverá ser desenvolvido de modo a verificar se também caracterizam a SCA2.
A Ataxia Espinocerebelosa Tipo 2 (SCA2) é uma doença neurodegenerativa autossó mica dominante descrita pela primeira vez em 1971 e caraterizada por uma ataxia cerebelar e sacadas lentas. É causada por uma mutação de ganho de função no gene ATXN2, correspon dendo a proteína ataxina-2. A ataxina-2 é uma proteína multifuncional de ligação ao RNA (RBP), e vários processos biológicos em que atua já foram identificados em SCA2. No entanto, a sua capacidade de ligação ao RNA, pela qual interage com várias facetas do sistema de me tabolismo de RNA, ainda não foi associado a SCA2. Assim, o principal objetivo desta tese é analisar o transcritoma cerebelar de um novo modelo transgénico de SCA2 em Mus musculus, TG-SCA2-Q129, com um foco em genes co dificantes de RBPs, para verificar se a SCA2 pode ser caracterizada por uma disfunção do metabolismo do RNA. Oitenta e quatro genes diferencialmente expressos foram identificados em duas linhas de animais transgénicos comparados a controlos wild-type, tais como Alyref e Aptx, e uma aná lise das funções dos RBPs que codificam indica não só uma abundância de funções relaciona das a mecanismos conhecidos da SCA2, mas como também ao processamento de mRNAs e o reparo de DNA. Também foram feitas análises de ontologia genética e de redes modulares de coexpres são génica no transcriptoma inteiro deste modelo, identificando não apenas mecanismos pre viamente associados a SCA2, como também inflamação no cerebelo na linha de animais com um maior fenótipo motor, e alterações na endocitose de vesículas sinápticas. Em conclusão, os resultados desta tese indicam que o metabolismo do RNA é um me canismo central da SCA2, e identificam mecanismos de reparação do DNA, processamento de pre-mRNAs e endocitose de vesículas sinápticas como novos alvos de investigação, e cujo estudo deverá ser desenvolvido de modo a verificar se também caracterizam a SCA2.
Description
Keywords
Neurodegenerative Disease Spinocerebellar ataxia type 2 RNA Metabolism RNA-binding Protein