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A neuroendocrine strategy to delay aging
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Abstract(s)
Aging is an ongoing process that cannot be stopped, being characterized by a progressive loss of physiological integrity. Hallmarks of aging can be divided in 3 major categories: primary, antagonistic and integrative. Hypothalamus is known for is key role in the endocrine system, being responsible to regulate growth, development, reproduction, metabolism, systemic aging, and ultimately lifespan control.
Ghrelin, known as the “hunger hormone”, plays not only a major role in food intake but also in whole-body metabolism. With this investigation, we aimed to evaluate the effect of subcutaneous injection of ghrelin in aged mice. For that, we performed 2 kinds of treatment: a short-term treatment, where animals were submitted to 1-month administration of ghrelin and a gong-term treatment, where animals were submitted to a 2-month treatment. We hypothesise that continuous administration of ghrelin in mice will improve several aging hallmarks.
We observed that ghrelin treatment induces less stress and anxiety in mice. Plus, treated mice presented higher weight loss, but improved BAT, WAT and pancreatic functions. In BAT, treated mice have less signs of adipocytes death. In pancreas, treated mice have a tendency of having larger pancreatic area and less dead cells. In addition, ghrelin treatment significantly decreased hypothalamus inflammation.
We conclude that ghrelin treatment can improve aging hallmarks such as mitochondrial dysfunction, proteostasis and nutrient sensing. This way, ghrelin can be studied in the future as a potential therapeutic approach to extend lifespan.
O envelhecimento é um processo contínuo, caracterizado pela perda progressiva da integridade fisiológica, podendo assim aumentar o risco de desenvolver patologias relacionadas com a idade como o cancro, diabetes, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. Os fatores que influenciam o envelhecimento podem ser divididos em 3 categorias principais: i) fatores primários, que têm um impacto diretamente negativo no organismo; ii) fatores antagónicos, em que o seu impacto no organismo depende diretamente da intensidade desse fator; e iii) fatores integrativos, que são os fatores que afetam a homeostasia corporal. O hipotálamo desempenha uma função de extrema importância no sistema endócrino, tornando-o responsável pela regulação do crescimento, desenvolvimento, reprodução, metabolismo, envelhecimento sistémico e longevidade. Embora seja apelidada de “hormona da fome”, papel da grelina é muito mais amplo do que a indução da ingestão de alimentos. Por exemplo, no que concerne à adiposidade, a grelina, por um lado, induz a acumulação de ácidos gordos e, por outro lado, inibe a sua oxidação. No cérebro, a grelina atua no hipocampo e melhora a capacidade de memória e aprendizagem, uma vez que tem um efeito neuro-protetor. A grelina tem também função regulatória a nível cardiovascular, ósseo, gastrointestinal, metabolismo da glucose, do timo e do ciclo circadiano. Com este trabalho, o nosso objetivo é avaliar o efeito da administração subcutânea de grelina em murganhos envelhecidos. Para isso, fizemos 2 tipos de tratamentos: tratamento de curto prazo, em que a grelina foi administrada diariamente durante um mês, e um tratamento de longo prazo, em que a grelina foi administrada diariamente durante 2 meses. A nossa hipótese é que a administração de grelina pode atrasar os principais fatores que levam ao envelhecimento. Após o tratamento, observámos que o grupo experimental tratado com grelina apresentou menos stress e menos ansiedade face ao grupo controlo. Contrariamente à literatura, observámos que ambos os tratamentos com grelina (curto prazo e longo prazo) induzem perda de massa corporal nos murganhos. Estas observações podem, no entanto, estar relacionadas com a sua avançada idade. Verificámos também que esta perda de massa corporal não está relacionada com a quantidade de comida ingerida, uma vez que esta foi semelhante em ambos os grupos. Estes dados sugerem que a grelina pode influenciar a regulação da massa corporal sem interferir no apetite. No tecido adiposo castanho, observamos que a grelina reduz o número de adipócitos mortos, sugerindo assim que a grelina poderá melhorar a função deste tecido. No tecido adiposo branco, observamos que a área dos adipócitos é significativamente superior nos ratinhos sujeitos ao tratamento. No pâncreas, os ratinhos tratados apresentaram não só uma maior área de ilhas pancreáticas, mas também um menor número de células mortas nas mesmas. Sabendo a importância do pâncreas na regulação da glucose, estes dados sugerem que a grelina poderá desempenhar um papel importante na prevenção de doenças relacionadas com a desregulação da homeostasia da glucose, nomeadamente na diabetes. A nível molecular, no hipotálamo, observámos que o tratamento é capaz de aumentar a expressão de mRNA de genes orexigénicos, nomeadamente os recetores NPY 1 e 2 e o AgRP. Observámos também uma diminuição da expressão do gene anorexigénico POMC. Em relação à inflamação, verificámos que os ratinhos sujeitos ao tratamento apresentaram uma diminuição significativa na expressão de TNF-α, sugerindo assim que que a grelina é capaz de reduzir a sua inflamação. A administração continua de grelina pode, de facto, melhorar os fatores que levam ao envelhecimento corporal. O facto de no tecido adiposo castanho e no pâncreas existir um número inferior de células mortas poderá ser explicado por uma melhoria na proteostasia mitocondrial através da administração de grelina. Para além disso, alguns estudos demonstraram que a inflamação no hipotálamo está relacionada com a perda da proteostasia. Estes dados sugerem que a grelina poderá abrandar o envelhecimento provocado pela acumulação de dano celular através do restauro da proteostasia. Verificámos também que os murganhos tratados mostraram uma melhoria da função pancreática, sugerindo assim uma melhoria na regulação da insulina e, por sua vez, na regulação da glucose. Em suma, um tratamento de grelina poderá melhorar o metabolismo e a homeostasia corporal, em especial nos principais fatores que induzem o envelhecimento. No entanto, estudos e análises adicionais são necessários para melhor compreender a sua ação. Desta forma, a grelina poderá uma possível abordagem terapêutica para aumentar a longevidade.
O envelhecimento é um processo contínuo, caracterizado pela perda progressiva da integridade fisiológica, podendo assim aumentar o risco de desenvolver patologias relacionadas com a idade como o cancro, diabetes, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas. Os fatores que influenciam o envelhecimento podem ser divididos em 3 categorias principais: i) fatores primários, que têm um impacto diretamente negativo no organismo; ii) fatores antagónicos, em que o seu impacto no organismo depende diretamente da intensidade desse fator; e iii) fatores integrativos, que são os fatores que afetam a homeostasia corporal. O hipotálamo desempenha uma função de extrema importância no sistema endócrino, tornando-o responsável pela regulação do crescimento, desenvolvimento, reprodução, metabolismo, envelhecimento sistémico e longevidade. Embora seja apelidada de “hormona da fome”, papel da grelina é muito mais amplo do que a indução da ingestão de alimentos. Por exemplo, no que concerne à adiposidade, a grelina, por um lado, induz a acumulação de ácidos gordos e, por outro lado, inibe a sua oxidação. No cérebro, a grelina atua no hipocampo e melhora a capacidade de memória e aprendizagem, uma vez que tem um efeito neuro-protetor. A grelina tem também função regulatória a nível cardiovascular, ósseo, gastrointestinal, metabolismo da glucose, do timo e do ciclo circadiano. Com este trabalho, o nosso objetivo é avaliar o efeito da administração subcutânea de grelina em murganhos envelhecidos. Para isso, fizemos 2 tipos de tratamentos: tratamento de curto prazo, em que a grelina foi administrada diariamente durante um mês, e um tratamento de longo prazo, em que a grelina foi administrada diariamente durante 2 meses. A nossa hipótese é que a administração de grelina pode atrasar os principais fatores que levam ao envelhecimento. Após o tratamento, observámos que o grupo experimental tratado com grelina apresentou menos stress e menos ansiedade face ao grupo controlo. Contrariamente à literatura, observámos que ambos os tratamentos com grelina (curto prazo e longo prazo) induzem perda de massa corporal nos murganhos. Estas observações podem, no entanto, estar relacionadas com a sua avançada idade. Verificámos também que esta perda de massa corporal não está relacionada com a quantidade de comida ingerida, uma vez que esta foi semelhante em ambos os grupos. Estes dados sugerem que a grelina pode influenciar a regulação da massa corporal sem interferir no apetite. No tecido adiposo castanho, observamos que a grelina reduz o número de adipócitos mortos, sugerindo assim que a grelina poderá melhorar a função deste tecido. No tecido adiposo branco, observamos que a área dos adipócitos é significativamente superior nos ratinhos sujeitos ao tratamento. No pâncreas, os ratinhos tratados apresentaram não só uma maior área de ilhas pancreáticas, mas também um menor número de células mortas nas mesmas. Sabendo a importância do pâncreas na regulação da glucose, estes dados sugerem que a grelina poderá desempenhar um papel importante na prevenção de doenças relacionadas com a desregulação da homeostasia da glucose, nomeadamente na diabetes. A nível molecular, no hipotálamo, observámos que o tratamento é capaz de aumentar a expressão de mRNA de genes orexigénicos, nomeadamente os recetores NPY 1 e 2 e o AgRP. Observámos também uma diminuição da expressão do gene anorexigénico POMC. Em relação à inflamação, verificámos que os ratinhos sujeitos ao tratamento apresentaram uma diminuição significativa na expressão de TNF-α, sugerindo assim que que a grelina é capaz de reduzir a sua inflamação. A administração continua de grelina pode, de facto, melhorar os fatores que levam ao envelhecimento corporal. O facto de no tecido adiposo castanho e no pâncreas existir um número inferior de células mortas poderá ser explicado por uma melhoria na proteostasia mitocondrial através da administração de grelina. Para além disso, alguns estudos demonstraram que a inflamação no hipotálamo está relacionada com a perda da proteostasia. Estes dados sugerem que a grelina poderá abrandar o envelhecimento provocado pela acumulação de dano celular através do restauro da proteostasia. Verificámos também que os murganhos tratados mostraram uma melhoria da função pancreática, sugerindo assim uma melhoria na regulação da insulina e, por sua vez, na regulação da glucose. Em suma, um tratamento de grelina poderá melhorar o metabolismo e a homeostasia corporal, em especial nos principais fatores que induzem o envelhecimento. No entanto, estudos e análises adicionais são necessários para melhor compreender a sua ação. Desta forma, a grelina poderá uma possível abordagem terapêutica para aumentar a longevidade.
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Envelhecimento Hipotálamo Mecanismos de envelhecimento Proteostasia Grelina Longevidade