Novas perspetivas terapêuticas na fibrose cística

Leonardo, Lília Cristina Marques

http://hdl.handle.net/10400.1/7769

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Dissertação Lília 11 Maio 2014-signed.pdf		1.69 MB	Adobe PDF	Download

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Authors

Leonardo, Lília Cristina Marques

Advisor(s)

Grenha, Ana Margarida

Abstract(s)

A Fibrose Cística (FC) é uma doença hereditária autossómica recessiva, grave e comum na população caucasiana, afetando vários órgãos. A principal causa de mortalidade associada à FC é a doença pulmonar, devido à falha das células epiteliais das vias respiratórias na expressão de uma proteína funcional, a partir do gene regulador de condutância transmembranar da fibrose cística (CFTR). A FC tem sido alvo de bastantes intervenções terapêuticas farmacológicas e genéticas. As terapêuticas convencionais, atualmente disponíveis, que incluem desde os antibióticos inaláveis aos anti-inflamatórios sistémicos e aos mucolíticos, têm revelado aumentar a qualidade e expectativa de vida. No entanto, estes fármacos não tratam o defeito básico causador da FC, isto é, a ausência de CFTR funcional. Consequentemente, a FC foi considerada como candidata para a terapêutica genética, quando o gene responsável pela doença foi isolado em 1989. Os genes terapêuticos podem ser administrados nos tecidos alvo por meio de transportadores , os quais são geralmente definidos como vetores. Os vetores virais e os lipossomas catiónicos são os mais utilizados . Os lipossomas são um dos sistemas de libertação de fármacos de maior sucesso, aplicando nanotecnologia para potenciar a eficácia terapêutica e reduzir os efeitos tóxicos. Muitos estudos demonstraram que a transferência de genes mediada por lipossomas catiónicos pode ser um método eficaz para a libertação in vivo de ADN plasmídico contendo o gene CFTR, nas vias respiratórias de doentes com FC. No entanto, os ensaios clínicos realizados mostraram que os níveis de expressão do gene eram demasiado baixos para oferecer benefício terapêutico, pelo que a terapia genética na FC permanece apenas na fase de investigação. Uma alternativa à terapêutica genética, que se mostra mais promissora, é o desenvolvimento de pequenos compostos que têm como alvo as mutações específicas da CFTR. Esses novos compostos foram e têm sido desenvolvidos com base numa melhor compreensão da estrutura e disfunção da CFTR na FC. O Ivacaftor (VX -770), aprovado em 2012 pela FDA, é um potenciador da CFTR que foi projetado para aumentar o tempo que os canais da CFTR permanecem abertos na superfície da célula. Os ensaios clínicos mostraram efeitos benéficos na função pulmonar, número de exacerbações respiratórias, marcadores da função da CFTR, nutrição e qualidade de vida em doentes com FC com a mutação G551D, constituindo assim uma promessa terapêutica para a FC.