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Substitution of problematic solvents with greener options for industrial applications
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Abstract(s)
Peptide production stands as one of the most vital and rapidly growing sectors within the pharmaceutical industry, offering a wide array of therapeutic applications. The conventional methods of peptide synthesis rely heavily on organic solvents, such as N,N-dimethylformamide (DMF), N-methyl pyrrolidone (NMP), and dichloromethane (DCM), leading to significant generation of hazardous waste. However, their adverse effects on human health and the environment, as well as their substantial carbon footprint, have prompted the need for greener alternatives. Micellar chemistry, with water as the solvent, provides a promising alternative to traditional organic solvents, mitigating the adverse environmental impacts associated with conventional approaches. In this study, commercially available surfactants in water were investigated for their potential in facilitating a simple peptide coupling reaction. Different coupling agents and reaction parameters, such as time and surfactant solution amount, were explored. Co-solvents and binary surfactant systems were also examined to enhance reaction efficiency and selectivity. The success of the peptide coupling reactions was evaluated through product yields and analysis using proton nuclear magnetic resonance (H-NMR) spectroscopy, confirming the effectiveness of surfactant-based systems in promoting desired coupling reactions.
A química de peptídeos continua a desempenhar um papel crucial em várias áreas sendo um campo fundamental na indústria farmacêutica. No centro desse campo está a ligação peptídica, uma ligação fundamental na química orgânica, presente em diferentes tipos de moléculas, e que pode ser encontrada em produtos naturais ou agroquímicos, ou ainda em produtos industriais como detergentes, lubrificantes ou polímeros sintéticos. No entanto, este tipo de ligação é especialmente predominante nos princípios activos farmacêuticos (PAFs) mais vendidos e nos peptídeos terapêuticos, sendo por isso a base de muitos medicamentos. A síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS), introduzida por Bruce Merrifield, trouxe uma evolução significativa na química de peptídeos. Este tipo de síntese simplificou a eliminação de produtos secundários, como reagentes e solventes, tornando o processo mais eficiente. Além disso, possibilitou a automatização, permitindo acoplamentos iterativos por meio de um conjunto definido de operações unitárias, facilitando deste modo a síntese de peptídeos complexos e melhorando o rendimento da síntese . Recentemente, tem havido interesse crescente no desenvolvimento de uma abordagem híbrida que combina as vantagens da SPPS com a síntese de peptídeos em fase líquida (LPPS). Ao contrário da SPPS, a LPPS realiza todas as reações em solução, semelhante à síntese de peptídeos em fase líquida convencional (CSPS), mas eliminando a necessidade de excesso de reagentes. Esses três métodos primários, CSPS, SPPS e LPPS, oferecem vantagens e apreciações distintas na síntese de peptídeos. Assim, o aperfeiçoamento contínuo desses métodos contribuiu para o avanço significativo na química de peptídeos e no sucesso da sua produção para várias aplicações na indústria farmacêutica . Contudo, os métodos tradicionais de síntese de peptídeos estão dependentes e condicionados pela utilização de solventes orgânicos, entre os quais N,Ndimetilformamida (DMF), N-metil pirrolidona (NMP) e diclorometano (DCM). Embora esses solventes tenham sido cruciais para o processo de síntese, também são responsáveis por gerar uma quantidade substancial de resíduos, cujo impacto na saúde humana e nos ecossistemas, juntamente com sua grande pegada de carbono, tem gerado preocupações e enfatizado a necessidade urgente de alternativas menos poluentes e mais e sustentáveis . A síntese de peptídeos através de métodos e tecnologias sustentáveis, em resposta à crescente consciência ambiental, tornou-se por isso fundamental. A mudança em direção a práticas ecologicamente corretas não apenas aborda preocupações ecológicas, mas tem também implicações socioeconómicas mais amplas. No caso da indústria farmacêutica, a adoção de metodologias sustentáveis na síntese de peptídeos pode potencialmente conduzir a para um caminho mais responsável e mais ético . Uma das abordagens sustentáveis mais promissoras é o desenvolvimento de métodos de síntese de peptídeos sem solventes ou utilizando como solvente a água. Essas técnicas inovadoras não apenas eliminam a necessidade de solventes orgânicos, mas também reduzem substancialmente a produção de resíduos. Além disso, os processos em base aquosa geralmente exibem maior seletividade, maior rendimento e maior grau de pureza dos produtos finais, contribuindo deste modo para uma elevada eficiência geral do processo. A água, sendo ecologicamente amigável, é uma alternativa potencial pois possui inúmeras vantagens, entre as quais a abundância, baixo custo, não toxicidade e sustentabilidade. A água é conhecida como um solvente eficiente para possibilitar diferentes processos de transformação biológica. O uso da química micelar em água oferece uma estratégia aliciante para a síntese de peptídeos uma vez que reduz as implicações ambientais negativas associadas às abordagens tradicionais . A substituição dos reagentes tradicionais por outros ambientalmente mais adequados é outra área importante de investigação e desenvolvimento. De facto, a implementação de reagentes verdes, com baixa toxicidade e alta eficiência, pode aprimorar significativamente a síntese de peptídeos com estruturas mais complexas. Esses reagentes devem puder ser utilizados em condições de síntese mais suaves, reduzindo deste modo o consumo de energia e a formação de subprodutos Este trabalho envolveu a realização de 49 diferentes procedimentos experimentais para produzir o dipeptídeo (Z-Phe-Leu-OEt). Na síntese foram utilizadas 8 soluções distintas de surfactante e três agentes de acoplamento diferentes (COMU, HBTU e EDC.HCl). Entre os agentes de acoplamento testados, a COMU demonstrou os maiores rendimentos em todas as soluções de surfactante, variando de 52,4% a 75,7%. Esse resultado indica que a COMU é um eficiente agente de acoplamento em meios micelares, especialmente quando combinado com o surfactante Brij O10, que apresentou o máximo de 75,7% de rendimento . Ao comparar surfactantes tradicionais como Brij O10 e Tween 80 com surfactantes com design específico TPGS-750-M e PS-750-M, curiosamente os primeiros tiveram maiores rendimentos quando usados em conjunto com o agente de acoplamento COMU. Esse resultado inesperado sugere que surfactantes tradicionais podem potencialmente servir como opções menos dispendiosas, mas igualmente competentes, para a química micelar, reduzindo assim os custos gerais. Além dos agentes de acoplamento e dos surfactantes, também foi estudada a influência do tempo de reação e dos co-solventes no rendimento da síntese de Z-PheLeu-OEt. Tempos de reação mais longos foram considerados melhores, pois os rendimentos foram significativamente mais altos quando usado 2 %m/m de TPGS-750- M em água com HBTU como agente de acoplamento. Por outro lado, reações mais diluídas levaram em geral a rendimentos de síntese do produto mais baixos . A adição de co-solventes ao meio micelar, por outro lado, também conduziu a um aumento de rendimento da reação. Por exemplo, o THF foi identificado como melhor co-solvente para reações de acoplamento com HBTU, embora os rendimentos para os surfactantes usados com EDC.HCl tenham sido mais altos ou comparáveis quando o EtOAc foi usado como co-solvente. A preferência pelo EtOAc em relação a cosolventes polares apróticos mais nocivos, como THF ou tolueno, aumenta ainda mais o potencial ecológico desta abordagem. A utilização do EDC.HCl como agente de acoplamento levou a uma maior eficiência do processo de acoplamento na solução micelar composta por Tween 80/Brij O10. O rendimento obtido foi de 67,1%, superando ligeiramente os rendimentos alcançados quando cada surfactante foi usado individualmente. Como trabalho futuro seria importante continuar a explorar algumas condições experimentais de síntese, utilizando diferentes combinações de surfactante e de agentes de acoplamento (tipo e concentração) no sentido de obter combinações ótimas para alcançar maiores rendimentos de reação na síntese deste ou outros peptídeos semelhantes.
A química de peptídeos continua a desempenhar um papel crucial em várias áreas sendo um campo fundamental na indústria farmacêutica. No centro desse campo está a ligação peptídica, uma ligação fundamental na química orgânica, presente em diferentes tipos de moléculas, e que pode ser encontrada em produtos naturais ou agroquímicos, ou ainda em produtos industriais como detergentes, lubrificantes ou polímeros sintéticos. No entanto, este tipo de ligação é especialmente predominante nos princípios activos farmacêuticos (PAFs) mais vendidos e nos peptídeos terapêuticos, sendo por isso a base de muitos medicamentos. A síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS), introduzida por Bruce Merrifield, trouxe uma evolução significativa na química de peptídeos. Este tipo de síntese simplificou a eliminação de produtos secundários, como reagentes e solventes, tornando o processo mais eficiente. Além disso, possibilitou a automatização, permitindo acoplamentos iterativos por meio de um conjunto definido de operações unitárias, facilitando deste modo a síntese de peptídeos complexos e melhorando o rendimento da síntese . Recentemente, tem havido interesse crescente no desenvolvimento de uma abordagem híbrida que combina as vantagens da SPPS com a síntese de peptídeos em fase líquida (LPPS). Ao contrário da SPPS, a LPPS realiza todas as reações em solução, semelhante à síntese de peptídeos em fase líquida convencional (CSPS), mas eliminando a necessidade de excesso de reagentes. Esses três métodos primários, CSPS, SPPS e LPPS, oferecem vantagens e apreciações distintas na síntese de peptídeos. Assim, o aperfeiçoamento contínuo desses métodos contribuiu para o avanço significativo na química de peptídeos e no sucesso da sua produção para várias aplicações na indústria farmacêutica . Contudo, os métodos tradicionais de síntese de peptídeos estão dependentes e condicionados pela utilização de solventes orgânicos, entre os quais N,Ndimetilformamida (DMF), N-metil pirrolidona (NMP) e diclorometano (DCM). Embora esses solventes tenham sido cruciais para o processo de síntese, também são responsáveis por gerar uma quantidade substancial de resíduos, cujo impacto na saúde humana e nos ecossistemas, juntamente com sua grande pegada de carbono, tem gerado preocupações e enfatizado a necessidade urgente de alternativas menos poluentes e mais e sustentáveis . A síntese de peptídeos através de métodos e tecnologias sustentáveis, em resposta à crescente consciência ambiental, tornou-se por isso fundamental. A mudança em direção a práticas ecologicamente corretas não apenas aborda preocupações ecológicas, mas tem também implicações socioeconómicas mais amplas. No caso da indústria farmacêutica, a adoção de metodologias sustentáveis na síntese de peptídeos pode potencialmente conduzir a para um caminho mais responsável e mais ético . Uma das abordagens sustentáveis mais promissoras é o desenvolvimento de métodos de síntese de peptídeos sem solventes ou utilizando como solvente a água. Essas técnicas inovadoras não apenas eliminam a necessidade de solventes orgânicos, mas também reduzem substancialmente a produção de resíduos. Além disso, os processos em base aquosa geralmente exibem maior seletividade, maior rendimento e maior grau de pureza dos produtos finais, contribuindo deste modo para uma elevada eficiência geral do processo. A água, sendo ecologicamente amigável, é uma alternativa potencial pois possui inúmeras vantagens, entre as quais a abundância, baixo custo, não toxicidade e sustentabilidade. A água é conhecida como um solvente eficiente para possibilitar diferentes processos de transformação biológica. O uso da química micelar em água oferece uma estratégia aliciante para a síntese de peptídeos uma vez que reduz as implicações ambientais negativas associadas às abordagens tradicionais . A substituição dos reagentes tradicionais por outros ambientalmente mais adequados é outra área importante de investigação e desenvolvimento. De facto, a implementação de reagentes verdes, com baixa toxicidade e alta eficiência, pode aprimorar significativamente a síntese de peptídeos com estruturas mais complexas. Esses reagentes devem puder ser utilizados em condições de síntese mais suaves, reduzindo deste modo o consumo de energia e a formação de subprodutos Este trabalho envolveu a realização de 49 diferentes procedimentos experimentais para produzir o dipeptídeo (Z-Phe-Leu-OEt). Na síntese foram utilizadas 8 soluções distintas de surfactante e três agentes de acoplamento diferentes (COMU, HBTU e EDC.HCl). Entre os agentes de acoplamento testados, a COMU demonstrou os maiores rendimentos em todas as soluções de surfactante, variando de 52,4% a 75,7%. Esse resultado indica que a COMU é um eficiente agente de acoplamento em meios micelares, especialmente quando combinado com o surfactante Brij O10, que apresentou o máximo de 75,7% de rendimento . Ao comparar surfactantes tradicionais como Brij O10 e Tween 80 com surfactantes com design específico TPGS-750-M e PS-750-M, curiosamente os primeiros tiveram maiores rendimentos quando usados em conjunto com o agente de acoplamento COMU. Esse resultado inesperado sugere que surfactantes tradicionais podem potencialmente servir como opções menos dispendiosas, mas igualmente competentes, para a química micelar, reduzindo assim os custos gerais. Além dos agentes de acoplamento e dos surfactantes, também foi estudada a influência do tempo de reação e dos co-solventes no rendimento da síntese de Z-PheLeu-OEt. Tempos de reação mais longos foram considerados melhores, pois os rendimentos foram significativamente mais altos quando usado 2 %m/m de TPGS-750- M em água com HBTU como agente de acoplamento. Por outro lado, reações mais diluídas levaram em geral a rendimentos de síntese do produto mais baixos . A adição de co-solventes ao meio micelar, por outro lado, também conduziu a um aumento de rendimento da reação. Por exemplo, o THF foi identificado como melhor co-solvente para reações de acoplamento com HBTU, embora os rendimentos para os surfactantes usados com EDC.HCl tenham sido mais altos ou comparáveis quando o EtOAc foi usado como co-solvente. A preferência pelo EtOAc em relação a cosolventes polares apróticos mais nocivos, como THF ou tolueno, aumenta ainda mais o potencial ecológico desta abordagem. A utilização do EDC.HCl como agente de acoplamento levou a uma maior eficiência do processo de acoplamento na solução micelar composta por Tween 80/Brij O10. O rendimento obtido foi de 67,1%, superando ligeiramente os rendimentos alcançados quando cada surfactante foi usado individualmente. Como trabalho futuro seria importante continuar a explorar algumas condições experimentais de síntese, utilizando diferentes combinações de surfactante e de agentes de acoplamento (tipo e concentração) no sentido de obter combinações ótimas para alcançar maiores rendimentos de reação na síntese deste ou outros peptídeos semelhantes.
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Keywords
Peptide production Micellar chemistry Surfactants Solvents