Hereditary angioedema: clinical features and enzyme polymorphisms in Hereditary angioedema with F12 mutation Spanish families; management of pregnancy and delivery in patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency

Piñero Saavedra, Macarena

Publication

Hereditary angioedema: clinical features and enzyme polymorphisms in Hereditary angioedema with F12 mutation Spanish families; management of pregnancy and delivery in patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency

2023-02-02Doctoral thesis

datacite.subject.fos	Ciências Médicas::Outras Ciências Médicas	pt_PT
dc.contributor.author	Piñero Saavedra, Macarena
dc.date.accessioned	2023-07-03T11:17:38Z
dc.date.available	2023-07-03T11:17:38Z
dc.date.issued	2023-02-02
dc.description.abstract	Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease encompassed within bradykinin-mediated angioedema. It is divided into two main groups: HAE with C1 inhibitor deficiency (HAE-C1INH), and HAE with normal C1 inhibitor. Within the latter, there are several subtypes based on genetic alterations. The most frequent form presents mutations in Factor XII (HAE-FXII). This work is divided into two sections. On the one hand, we have made a clinical and genetic description of a population of HAE-FXII patients and we have investigated the potential role of angiotensin-converting enzyme and aminopeptidase-P polymorphisms in the expression of the disease. Our findings indicate that certain HAE-FXII populations may not necessarily have different symptom patterns to patients with HAE-C1INH. Involvement of locations other than the skin is common and could even be the main expression of disease. The significant delay in HAE-FXII diagnosis suggests a possible lack of awareness in the medical community about this life-threatening disease. The enzyme polymorphisms studied were not a major determinant of disease expression in our population. On the other hand, we described the effect of pregnancy and deliveries on symptoms of HAE-C1INH. To this end, a nationwide cooperative study was carried out in Spain, involving 5 HAE reference centres. We can conclude that pregnancy appears to have a variable influence on the clinical expression of HAE-C1INH, and may differ from one patient to another and to a lesser extent, from one pregnancy to the next. Attacks tend to occur more frequently but they do not appear to increase in severity. pdhC1INH prophylaxis should be administered prior to caesarean delivery and is also highly recommended for vaginal delivery in patients with additional risks factors or severe HAE-C1INH symptoms during pregnancy or previous deliveries. pdhC1INH (2000 U) should always be available in the delivery room and during hospitalization.	pt_PT
dc.description.abstract	O angioedema se define como a aparição abrupta dum edema em áreas de derme profunda ou tecido subcutâneo, afetando a pele ou mucosas, de qualquer localização. É o resultado de um processo fisiopatológico subjacente de aumento local de permeabilidade capilar, envolvendo a libertação local ou sistémica de um ou vários mediadores vasoativos, principalmente histamina ou bradicinina. Em base a estes mediadores, o angioedema pode ser classificado como: angioedema induzido pela ativação mastocitária, angioedema induzido pela bradicinina, ou angioedema idiopático. O angioedema mediado por bradicinina, como o seu nome indica, está produzido por um aumento nos níveis de bradicinina, principal componente do sistema de contato o sistema calicreina-cinina. Não presenta um componente alérgico ou inflamatório associado. Este tipo de angioedema pode apresentasse em forma adquirida ou hereditária. Esta última será o motivo do nosso estudo. O angioedema hereditário (HAE) é uma doença rara e infradiagnosticada. Caracteriza-se por episódios de angioedema da pele e membranas mucosas, abdómen, bem como episódios faríngeos e laríngeos que podem levar à morte por asfixia. He dividido em dois grupos: (1) HAE por déficit de C1 Inibidor (HAEC1INH), onde podemos encontrar um déficit quantitativo ou qualitativo de C1 inibidor –principal regulador do sistema de contato-; (2) HAE com C1 Inibidor normal (HAE-nC1INH): este grupo engloba aqueles doentes diagnosticados com HAE, sem déficit de C1INH associado. Até a data, 9 mutações têm sido identificadas como responsáveis: 4 localizadas no gene F12 (HAE-FXII), y uma respetivamente nos genes PLG, ANGPT, KNG, MYOF e HS3ST6. Em ambos casos, sendo uma doença rara, a prevalência é baixa. Os dados que temos hoje baseiam-se em séries de casos e revisões sistemáticas, uma vez que ainda não existem grandes estudos prospectivos ou registos internacionais que forneçam dados agregados. Por conseguinte, existem ainda lacunas no conhecimento sobre patofisiologia, aspectos clínicos, tratamentos e epidemiologia. Este trabalho apresenta duas secções. A primeira secção está dedicada a descrição das características de uma população espanhola portadora de mutação F12, assim como o estudo do papel potencial na expressão da doença dos polimorfismos da enzima convertidora de angiotensina (ECA) e da aminopeptidase P (APP), principais enzimas degradadoras de bradicinina. Para este fim, foi realizado um estudo descritivo, prospectivo, observacional na “Unidade de Referência em Angioedema” do Hospital Universitário Virgen del Rocío (Sevilha), entre janeiro de 2009 e abril de 2015. Foram incluídos um total de 57 indivíduos pertencentes a 9 famílias. Todos os nossos pacientes tiveram a mutação p.Thr309Lys, até à data descrita como a mutação mais frequente encontrada no HAE-nC1INH. Uma vez que encontramos doentes sem historial familiar previamente conhecido e com mutações, recomendamos a procura de mutações F12 em mulheres com ataques de angioedema sem urticária associada e com níveis normais de C1 inibidor. Desde um ponto de vista clínico, o nosso trabalho permitiu várias contribuições relevantes: é o primeiro estudo onde se observa uma ocorrência significativa de sintomas abdominais, geralmente associados a HAE-C1INH, que podem muitas vezes ser subestimados ou mal diagnosticados; encontramos também uma taxa mais elevada de sintomas faríngeos/laríngeos do que em relatórios anteriores. Isto demonstra que praticamente todos os doentes com HAE-FXII podem estar em risco de ter um ataque com risco de vida; descrevemos pela primeira vez na literatura a existência de sintomas prodrômicos; outros triggers que não fossem estados hiperestrogénicos, como stress e traumatismos, foram descritos. Não existem tratamento aprovados para HAE-FXII, pelo que o uso foi off-label. Na ausência de ensaios clínicos específicos, a notificação da utilização destes medicamentos off-label é a única ferramenta que nos permite hoje orientar a base do tratamento nestes doentes. O tratamento a curto prazo com concentrado de C1 inibidor e Icatibant assim como profilaxia a longo prazo com ácido tranexâmico foram úteis. Ainda não foi encontrada nenhuma causa para explicar a grande variedade de expressão clínica entre os indivíduos diagnosticados com HAE, tanto na forma clássica, HAE-C1INH, como HAE-nC1INH. As conjecturas centram-se numa produção exagerada de bradicinina ou numa diminuição da sua metabolização. Portanto, a hipótese de que pode haver outras alterações genéticas que possam influenciar esta expressão clínica foi posta em cima da mesa várias vezes. Neste contexto, postulou-se que a co-presentação de polimorfismos associados a uma diminuição da atividade enzimática da ECA e da APP, as principais enzimas degradantes da bradicinina, poderia influenciar a gravidade desta doença. A combinação do alelo I e do alelo A, relacionados com uma menor função enzimática, foi detectada em 17% dos pacientes. Os polimorfismos analisados não foram um determinante importante da expressão da doença na nossa população. O objetivo da segunda secção deste projeto era descrever o efeito da gravidez e do parto nos sintomas do HAE-C1INH e rever a necessidade e segurança dos tratamentos disponíveis durante o período do estudo. Realizámos um estudo retrospectivo de doentes com HAE-C1INH que engravidaram antes ou depois do diagnóstico de HAE-C1INH. Um total de 61 pacientes foram recrutados em 5 hospitais de referência em HAE em Espanha. Foi avaliado um total de 125 gravidezes a termo, 14 abortos e 4 interrupções voluntárias da gravidez. A experiência reportada anteriormente limita-se a casos e 3 séries, sendo o nosso trabalho o maior publicado até à data. Este trabalho evidencia que a gravidez tem uma influência variável na expressão clínica do HAE. Como resultados a salientar, não foram observadas diferenças entre as doentes que tinham um diagnóstico anterior e as que não o tinham. Na grande maioria das doentes com mais de uma gravidez, não se verificaram grandes variações entre as gravidezes. Ao contrário de publicações anteriores, não foram observadas diferenças entre trimestres na nossa série. Os ataques ocorrem com mais frequência, mas não aumentam em gravidade. Embora o parto vaginal e mesmo as cesarianas sejam geralmente bem toleradas, a profilaxia pdhC1INH deve ser administrada antes do parto por cesariana e é também recomendada antes do parto vaginal se houver fatores de risco adicionais. Não se observaram abortos espontâneos relacionados com a doença de base. Na ausência de ensaios clínicos, a utilização de pdhC1INH como profilaxia de longa duração em grávidas demonstrou ser segura. Em conclusão, a nossa investigação tem contribuído ao conhecimento desta doença rara, desde o ponto de vista epidemiológico, clínico, de tratamento y genético.	pt_PT
dc.identifier.tid	101739745	pt_PT
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/10400.1/19797
dc.language.iso	eng	pt_PT
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/	pt_PT
dc.subject	Hereditary angioedema (hae)	pt_PT
dc.subject	Factor xii of coagulation (fxii)	pt_PT
dc.subject	c1 inhibitor (c1inh)	pt_PT
dc.subject	Angiotensin-converting enzyme (ace)	pt_PT
dc.subject	Aminopeptidase p(app)	pt_PT
dc.subject	Pregnancy	pt_PT
dc.title	Hereditary angioedema: clinical features and enzyme polymorphisms in Hereditary angioedema with F12 mutation Spanish families; management of pregnancy and delivery in patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency	pt_PT
dc.type	doctoral thesis
dspace.entity.type	Publication
rcaap.rights	openAccess	pt_PT
rcaap.type	doctoralThesis	pt_PT
thesis.degree.grantor	Universidade do Algarve. Departamento de Ciências Biomédicas e Medicina
thesis.degree.level	Doutor
thesis.degree.name	Doutoramento em Ciências Biomédicas	pt_PT