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Epigenetic alterations in sepsis
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Abstract(s)
Sepsis is a life-threatening complication of infection. Typically, a localized infection triggers a systemic inflammatory cascade resulting in widespread organ damage, organ failure, and often death. Of the 31.5 million cases of sepsis worldwide annually, it is estimated that there are 5.3 million deaths (Fleischmann et al., 2016). The pathophysiology of sepsis involves widespread reprogramming of gene expression. Bioinformatic approaches have revealed multiple gene pathways that are activated or inhibited in sepsis (DC Angus and Tom Van der Poll et al., 2013). Epigenetic mechanisms, including histone modifications, DNA methylation, and non-coding RNAs (such as microRNAs, siRNAs, andribosomal RNAs) are master regulators of gene expression in both normal and pathological states. Although there is limited data on epigenetic regulation of sepsis, localized epigenetic changes have been identified in individual genes.However no genome-wide data has yet been published. In this studywe define a number of sepsis-related DNA methylation changes in sepsis-associated genes. We correlate these changes with gene expression and with clinically-relevant outcomes. Finally, we will investigate the mechanisms by which DNA methylation regulates individual gene expression in sepsis.
A sepsis é uma complicação potencialmente fatal derivada de uma infecção. Normalmente, uma infecção localizada desencadeia uma cascata inflamatória sistémica, resultando em danos generalizados nos órgãos, falência de órgãos e, muitas vezes, a morte. Dos 31,5 milhões de casos de sepsis reportados em todo o mundo anualmente, estima-se que haja cerca de 5,3 milhões de mortes (Fleischmann et al., 2016). A fisiopatologia da sepsis envolve a reprogramação generalizada da expressão génica. As abordagens bioinformáticas revelaram múltiplas vias genéticas que são ativadas ou inibidas na sepsis (DC Angus e Tom Van der Poll et al., 2013). Os mecanismos epigenéticos, incluindo modificações nas histonas, metilação do DNA e RNAs não codificante (como microRNAs, siRNAs ou RNAs ribossómicos) são os principais reguladores da expressão genica, em estados normais e patológicos. Embora haja dados limitados sobre a regulação epigenética da sepsis, ainda não foram publicados dados genome-wide. Neste projecto, definiremos as mudanças de metilação do DNA que caracterizam a sepsis em genes associados a patogénese da doença. Iremos correlacionar essas mudanças com a expressão génica e com parâmetros clínicos relevantes. Finalmente, investigaremos os mecanismos pelos quais a metilação do DNA está a regular individualmente cada gene envolvido na sepsis.
A sepsis é uma complicação potencialmente fatal derivada de uma infecção. Normalmente, uma infecção localizada desencadeia uma cascata inflamatória sistémica, resultando em danos generalizados nos órgãos, falência de órgãos e, muitas vezes, a morte. Dos 31,5 milhões de casos de sepsis reportados em todo o mundo anualmente, estima-se que haja cerca de 5,3 milhões de mortes (Fleischmann et al., 2016). A fisiopatologia da sepsis envolve a reprogramação generalizada da expressão génica. As abordagens bioinformáticas revelaram múltiplas vias genéticas que são ativadas ou inibidas na sepsis (DC Angus e Tom Van der Poll et al., 2013). Os mecanismos epigenéticos, incluindo modificações nas histonas, metilação do DNA e RNAs não codificante (como microRNAs, siRNAs ou RNAs ribossómicos) são os principais reguladores da expressão genica, em estados normais e patológicos. Embora haja dados limitados sobre a regulação epigenética da sepsis, ainda não foram publicados dados genome-wide. Neste projecto, definiremos as mudanças de metilação do DNA que caracterizam a sepsis em genes associados a patogénese da doença. Iremos correlacionar essas mudanças com a expressão génica e com parâmetros clínicos relevantes. Finalmente, investigaremos os mecanismos pelos quais a metilação do DNA está a regular individualmente cada gene envolvido na sepsis.
Description
Keywords
Epigenética Sepsis Metilação de DNA Biomarcadores