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Publication
Towards direct transdifferentiation of adult human cells to the pancreatic B-cell fate
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 52.7 MB | Adobe PDF |
Advisor(s)
Abstract(s)
Type 1 Diabetes mellitus (T1DM) is one of the most widespread metabolic disorders
with epidemic dimension affecting almost 6% of the world’s population. Autoimmune
reaction causes selective destruction of the insulin-producing β-cells within the pancreatic
islets, leading to both acute and long-term complications. Daily insulin injections treat but no
dot cure diabetes. Any progress in obtaining large number of transplantable insulin producing
cells would be a major advance towards a cure for the disease. In order to create an alternative
source of β-cells we are developing a method to transdifferentiate adult human cells to the
beta cell phenotype by direct reprogramming mediated by forced expression of an optimized
set of pancreas specific transcription factors. The underlying experimental rationale is that
sequential or combinatorial ectopic expression of transcription factors can induce recipient
cells to establish a β-cell regulatory state. We cloned a set of transcription factors known to be
involved in pancreatic development into viral vectors and used them to transdifferentiate adult
human cell types in conditions known to favor β-cell differentiation
A diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma das alterações metabólicas mais comum a nível mundial, afectando quase 6% da população mundial. É uma doença auto-imune que tem como resultado a destruição das células β do pâncreas, produtoras de insulina. Caracteriza-se por hiperglicémia e insuficiência na produção de insulina, levando a complicações quer a curto quer a longo prazo. Não existe cura para a DM1. O único tratamento para os doentes com DM1 é a administração diária de insulina. No entanto, a administração de insulina está frequentemente associada a episódios graves de hipoglicémia, para além de que não previne o aparecimento das complicações crónicas associadas à doença, tais como a retinopatia diabética e a doença renal terminal. A obtenção em larga escala de células produtoras de insulina poderá ser um grande avanço para a cura da diabetes. Um dos métodos mais inovadores para a obtenção de células β é a transdiferenciação de células humanas adultas em células β produtoras de insulina, através da expressão ectópica de um conjunto de factores de transcrição que estão envolvidos no estabelecimento destas células. O procedimento experimental baseou-se na expressão ectópica destes factores de transcrição para induzir células humanas adultas a estabelecer o estadio regulatório que define as células β. Para tal, foi clonada uma coleção de factores de transcrição envolvidos no desenvolvimento pancreático em vectores virais. Estes vectores foram posteriormente utilizados na transdiferenciação de células humanas adultas em condições que favorecem a diferenciação das células β.
A diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma das alterações metabólicas mais comum a nível mundial, afectando quase 6% da população mundial. É uma doença auto-imune que tem como resultado a destruição das células β do pâncreas, produtoras de insulina. Caracteriza-se por hiperglicémia e insuficiência na produção de insulina, levando a complicações quer a curto quer a longo prazo. Não existe cura para a DM1. O único tratamento para os doentes com DM1 é a administração diária de insulina. No entanto, a administração de insulina está frequentemente associada a episódios graves de hipoglicémia, para além de que não previne o aparecimento das complicações crónicas associadas à doença, tais como a retinopatia diabética e a doença renal terminal. A obtenção em larga escala de células produtoras de insulina poderá ser um grande avanço para a cura da diabetes. Um dos métodos mais inovadores para a obtenção de células β é a transdiferenciação de células humanas adultas em células β produtoras de insulina, através da expressão ectópica de um conjunto de factores de transcrição que estão envolvidos no estabelecimento destas células. O procedimento experimental baseou-se na expressão ectópica destes factores de transcrição para induzir células humanas adultas a estabelecer o estadio regulatório que define as células β. Para tal, foi clonada uma coleção de factores de transcrição envolvidos no desenvolvimento pancreático em vectores virais. Estes vectores foram posteriormente utilizados na transdiferenciação de células humanas adultas em condições que favorecem a diferenciação das células β.
Description
Dissertação de mestrado, Ciências Biomédicas, Departamento de Ciências Biomédicas e Medicina, Universidade do Algarve, 2013
Keywords
Ciências biomédicas Páncreas Diabetes mellitus Insulina Glicémia