Quimioterapia da malária: perspectivas para o futuro

Faustino, Pedro Miguel dos Santos

http://hdl.handle.net/10400.1/9951

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Tese Mestrado PF FINAL.pdf		3.2 MB	Adobe PDF	Download

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Authors

Faustino, Pedro Miguel dos Santos

Advisor(s)

Cristiano, Maria Lurdes Santos

Abstract(s)

A malária é uma doença tropical cujos agentes causais são parasitas do género Plasmodium. A transmissão da doença envolve dois vectores infectados, neste caso mosquitos fêmea do género Anopheles e o hospedeiro humano. A malária afecta principalmente países em vias de desenvolvimento, nomeadamente nas regiões da OMS de África, Sudeste da Ásia e Este do Mediterrâneo. Ao comparar o número de casos de malária no mundo, entre 2000 (262 milhões de casos com 839 000 mortes) e 2015 (214 milhões de casos com 438 000 mortes) verificou-se um decréscimo acentuado na mortalidade. Contudo, apesar dos esforços da OMS e de outras organizações terem conduzido a resultados animadores, o objectivo da erradicação da doença ainda não foi atingido. A prevalência da doença é maior no continente africano, onde se observa também um maior índice de mortalidade, especialmente na região subsariana onde as condições ecológicas e sazonais contribuem para uma maior diversidade de vetores Anopheles e as condições sanitárias são ainda pouco favoráveis ao controlo da doença. Entre os métodos de intervenção utilizados atualmente incluem-se o recurso a testes de diagnóstico rápido (RDT), implementados nas regiões endémicas como prática clínica comum para pacientes com suspeitas de malária, e a intensificação do recurso a ACT’s como terapêutica de primeira linha no tratamento de infeções causadas por P. falciparum, principalmente em grupos suscetíveis como crianças e grávidas. No entanto, ao nível da quimioterapia existe uma crescente preocupação, devida ao aparecimento de estirpes de P. falciparum resistentes a fármacos de várias classes (multi drug resistant – MDR), incluindo 4-aminoquinolinas, antagonistas dos folatos, antibióticos e artemisininas, o que ameaça o uso racional de agentes antimaláricos com um equilíbrio entre custo e eficácia. Perante a emergência de estirpes de Plasmodium resistentes, aposta-se em associações de fármacos para reduzir a seleção para resistência. Entre estas, os ACT’s tornaram-se os principais fármacos no controlo da doença, pois os derivados de artemisinina apresentam elevadas propriedades antimaláricas, mas também um curto tempo de semi-vida (entre 40 e 60 minutos) o que compromete o seu uso em monoterapia Considera-se de extrema importância entender os mecanismos de resistência de estirpes MDR provenientes de polimorfismos em genes como PfMDR1 (P. falciparum multidrug-resistance gene), PfCRT (P. falciparum chloroquine resistance transporter) e K13 propeller (bomba de efluxo K13), de modo a investir na identificação de novos alvos de interesse e no desenvolvimento de novos quimiotipos para a profilaxia e terapêutica da malária. Esta temática é abordada nesta monografia. A eficácia da combinação atovaquona/proguanilo suscitou um elevado interesse por parte da comunidade científica no desenvolvimento de compostos que inibam o complexo bc1 plasmodial e com propriedades farmacológicas melhoradas. Contudo já foram identificadas estirpes resistentes à combinação atovaquona/proguanilo, optando-se por realizar alterações estruturais de modo a melhorar a interação com o alvo, tornando a inibição da cadeia de eletrões mais eficaz. Uma das classes de compostos que mostrou potencial foram as 4-oxoquinolinas 3-éster substituídas em posições 6 e/ou 7. O autor desta monografia realizou um estágio extracurricular, desenvolvido no grupo de Reatividade Orgânica e Química Medicinal do CCMar – Universidade do Algarve, no âmbito do qual procedeu à síntese de compostos desta classe. Este trabalho experimental, e a pesquisa bibliográfica que lhe esteve subjacente, constituíram a base para a realização desta tese.