Loading...
Publication
Complement gene expression in the fetal brain after maternal immune activation in a rodent model
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 1.88 MB | Adobe PDF |
Authors
Advisor(s)
Abstract(s)
The developmental stage consists of a wide variety of fine-tuned biological processes. Disruptions in these mechanisms may induce alterations in the fetus, compromising its viability or causing malformations and/or deficits. Pathogens such as bacteria and viruses that cross the placenta have been well established as some of these disruptors with some of these being able to directly harm neurodevelopment. However, the immune system cells themselves have also been described as having a key role in the development of the brain being relevant in processes such as the cortical plate formation and neurogenesis. It is also well known that the mother’s health habits and even diseases are likely to be mirrored on the fetus’ development, since it relies on the mother’s organism for survival. Recent studies have dwelled on the maternal immune system and its effects on development being more specifically focused on its activation by inflammatory signals. Maternal Immune Activation (MIA) during development has been described as having a causative relation to neurodevelopmental disorders, such as schizophrenia, autism specter disorder (ASD), anxiety and depression. Experimental models of MIA can reproduce disease biomolecular alterations and behavioral phenotypes in rodent models. Alongside these findings, the complement system – a group of proteins that play a role in the innate immune response – has also been discovered as having a key role in neurodevelopment, mainly in neuron progenitor cells (NPC) proliferation, migration and differentiation. With both MIA and the complement system having roles in neurodevelopment, this project sets out to evaluate the complement gene expression in fetal brain after MIA in the rodent model using bioinformatics to assess differential gene expression, co-expressed genes and the biological processes in which these are involved. Differential gene expression results of this project proved to be consistent with literature while gene ontology enrichment analysis of co-expressed genes resulted in significant neurodevelopmental biological processes.
O estágio de desenvolvimento embrionário e fetal envolve uma vasta e complexa gama de processos biológicos finamente ajustados e interdependentes. Durante esse período crítico, o desenvolvimento ocorre por meio de uma série de mecanismos coordenados que garantem a formação correta de tecidos e órgãos, bem como a organização estrutural e funcional de todos os sistemas do organismo. A interrupção ou disrupção desses mecanismos, mesmo que de forma sutil, pode resultar em alterações significativas no feto, comprometendo sua viabilidade e potencial de crescimento. Isso pode causar desde defeitos leves até malformações graves, além de deficiências funcionais, que podem afetar a saúde física e mental do indivíduo ao longo da vida. Fatores externos, como a exposição a agentes teratogénicos, bem como fatores internos, como mutações genéticas ou alterações no ambiente intrauterino, têm sido amplamente estudados como possíveis causas dessas disfunções. Patógenos, como bactérias e vírus que conseguem atravessar a barreira placentária e invadir o ambiente intrauterino, foram bem estabelecidos na literatura científica como disruptores potenciais. Esses agentes podem causar prejuízos ao desenvolvimento ao interferir diretamente nos processos celulares do feto. Alguns desses patógenos demonstraram a capacidade de prejudicar o neurodesenvolvimento ao afetar a formação e a organização das células neurais e dos circuitos cerebrais. No entanto, não são apenas os agentes externos que desempenham esse papel; as próprias células do sistema imunológico do organismo materno também têm sido descritas como desempenhando um papel essencial no desenvolvimento do cérebro fetal. Essas células atuam de maneira crítica na regulação de processos como a formação da placa cortical e a neurogénese, que são fundamentais para o desenvolvimento adequado das estruturas cerebrais. Sabe-se que os hábitos de saúde da mãe durante a gestação, como alimentação, consumo de substâncias nocivas (álcool, drogas, tabaco) e até mesmo o estado emocional e psicológico, têm um impacto profundo no desenvolvimento do feto. Doenças maternas, como diabetes, hipertensão, infeções e outras condições inflamatórias, são frequentemente refletidas no desenvolvimento fetal, já que o feto depende inteiramente do organismo materno para garantir sua nutrição, oxigenação e proteção. Assim, o estado de saúde geral da mãe é um fator determinante para o ambiente intrauterino. Recentemente, estudos têm explorado com mais detalhes como o sistema imunológico materno influencia o desenvolvimento do feto, com um viii foco específico em sua ativação por sinais inflamatórios. Essa ativação é conhecida como Ativação Imunológica Materna (MIA, na sigla em inglês). A ativação imunológica materna tem sido amplamente investigada como um fator potencial para o desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos e de neuro desenvolvimento, tanto em humanos quanto em modelos animais. Em modelos de roedores, foi demonstrado que a ativação imunológica materna está relacionada a uma maior incidência de condições como esquizofrenia, transtorno do espectro autista, transtornos de ansiedade e depressão. Esses resultados sugerem que o ambiente imunológico durante a gestação pode influenciar profundamente a maneira como os circuitos neurais se formam e se organizam, resultando em alterações comportamentais e cognitivas que persistem até a vida adulta. Essas descobertas sublinham a importância de entender como fatores imunológicos podem interferir no desenvolvimento do cérebro, já que as consequências podem ser amplas e duradouras. Além dessas observações, o sistema complemento, que é uma rede complexa de proteínas que desempenham um papel fundamental na resposta imune inata, também tem sido destacado como um regulador chave do neuro desenvolvimento. O sistema complemento, originalmente identificado como um componente de defesa contra patógenos, foi descoberto como desempenhando papéis inesperados na proliferação, migração e diferenciação de células progenitoras neurais. Essas células progenitoras são responsáveis pela geração de novos neurônios durante o desenvolvimento fetal e pela formação das estruturas iniciais do cérebro. Quando há alterações na atividade do sistema complemento, esses processos podem ser afetados, levando a mudanças na organização das camadas neurais e na conectividade sináptica. Com ambos os fatores – a ativação imunológica materna e o sistema complemento – desempenhando papéis críticos no neuro desenvolvimento, há um crescente interesse em entender como esses sistemas interagem e afetam a formação do cérebro em diferentes estágios do desenvolvimento. Este projeto de pesquisa, portanto, propõe investigar a expressão gênica de genes relacionados ao sistema complemento no cérebro fetal após a ativação imunológica materna, utilizando um modelo de roedores para esse estudo. A abordagem utilizada envolverá o uso de ferramentas de bioinformática para avaliar a expressão diferencial de genes, identificar genes co expressos e investigar os processos biológicos nos quais esses genes estão envolvidos. Os resultados obtidos com a análise da expressão diferencial de genes neste projeto foram consistentes com a literatura existente, indicando que a ativação imunológica materna afeta ix significativamente a expressão de genes do sistema complemento no cérebro fetal. Além disso, a análise de enriquecimento de ontologia gênica, que examina as funções biológicas associadas aos genes coexpressos, revelou processos biológicos no foro do neuro desenvolvimento significativos, como a regulação da neurogénese, a diferenciação neuronal e a organização do córtex cerebral. Estes resultados reforçam a hipótese de que o sistema complemento desempenha um papel ativo no desenvolvimento do cérebro, não apenas como um mediador da resposta imune, mas também como um regulador dos processos de desenvolvimento celular e estrutural. Dessa forma, o presente estudo contribui para um entendimento mais abrangente de como fatores imunológicos maternos, como a ativação imunológica materna e o sistema complemento, influenciam o desenvolvimento cerebral. A compreensão dessas interações poderá abrir novos caminhos para a identificação de biomarcadores precoces de distúrbios neuropsiquiátricos e para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visem minimizar os efeitos negativos da disfunção imunológica materna no desenvolvimento do cérebro fetal.
O estágio de desenvolvimento embrionário e fetal envolve uma vasta e complexa gama de processos biológicos finamente ajustados e interdependentes. Durante esse período crítico, o desenvolvimento ocorre por meio de uma série de mecanismos coordenados que garantem a formação correta de tecidos e órgãos, bem como a organização estrutural e funcional de todos os sistemas do organismo. A interrupção ou disrupção desses mecanismos, mesmo que de forma sutil, pode resultar em alterações significativas no feto, comprometendo sua viabilidade e potencial de crescimento. Isso pode causar desde defeitos leves até malformações graves, além de deficiências funcionais, que podem afetar a saúde física e mental do indivíduo ao longo da vida. Fatores externos, como a exposição a agentes teratogénicos, bem como fatores internos, como mutações genéticas ou alterações no ambiente intrauterino, têm sido amplamente estudados como possíveis causas dessas disfunções. Patógenos, como bactérias e vírus que conseguem atravessar a barreira placentária e invadir o ambiente intrauterino, foram bem estabelecidos na literatura científica como disruptores potenciais. Esses agentes podem causar prejuízos ao desenvolvimento ao interferir diretamente nos processos celulares do feto. Alguns desses patógenos demonstraram a capacidade de prejudicar o neurodesenvolvimento ao afetar a formação e a organização das células neurais e dos circuitos cerebrais. No entanto, não são apenas os agentes externos que desempenham esse papel; as próprias células do sistema imunológico do organismo materno também têm sido descritas como desempenhando um papel essencial no desenvolvimento do cérebro fetal. Essas células atuam de maneira crítica na regulação de processos como a formação da placa cortical e a neurogénese, que são fundamentais para o desenvolvimento adequado das estruturas cerebrais. Sabe-se que os hábitos de saúde da mãe durante a gestação, como alimentação, consumo de substâncias nocivas (álcool, drogas, tabaco) e até mesmo o estado emocional e psicológico, têm um impacto profundo no desenvolvimento do feto. Doenças maternas, como diabetes, hipertensão, infeções e outras condições inflamatórias, são frequentemente refletidas no desenvolvimento fetal, já que o feto depende inteiramente do organismo materno para garantir sua nutrição, oxigenação e proteção. Assim, o estado de saúde geral da mãe é um fator determinante para o ambiente intrauterino. Recentemente, estudos têm explorado com mais detalhes como o sistema imunológico materno influencia o desenvolvimento do feto, com um viii foco específico em sua ativação por sinais inflamatórios. Essa ativação é conhecida como Ativação Imunológica Materna (MIA, na sigla em inglês). A ativação imunológica materna tem sido amplamente investigada como um fator potencial para o desenvolvimento de distúrbios neuropsiquiátricos e de neuro desenvolvimento, tanto em humanos quanto em modelos animais. Em modelos de roedores, foi demonstrado que a ativação imunológica materna está relacionada a uma maior incidência de condições como esquizofrenia, transtorno do espectro autista, transtornos de ansiedade e depressão. Esses resultados sugerem que o ambiente imunológico durante a gestação pode influenciar profundamente a maneira como os circuitos neurais se formam e se organizam, resultando em alterações comportamentais e cognitivas que persistem até a vida adulta. Essas descobertas sublinham a importância de entender como fatores imunológicos podem interferir no desenvolvimento do cérebro, já que as consequências podem ser amplas e duradouras. Além dessas observações, o sistema complemento, que é uma rede complexa de proteínas que desempenham um papel fundamental na resposta imune inata, também tem sido destacado como um regulador chave do neuro desenvolvimento. O sistema complemento, originalmente identificado como um componente de defesa contra patógenos, foi descoberto como desempenhando papéis inesperados na proliferação, migração e diferenciação de células progenitoras neurais. Essas células progenitoras são responsáveis pela geração de novos neurônios durante o desenvolvimento fetal e pela formação das estruturas iniciais do cérebro. Quando há alterações na atividade do sistema complemento, esses processos podem ser afetados, levando a mudanças na organização das camadas neurais e na conectividade sináptica. Com ambos os fatores – a ativação imunológica materna e o sistema complemento – desempenhando papéis críticos no neuro desenvolvimento, há um crescente interesse em entender como esses sistemas interagem e afetam a formação do cérebro em diferentes estágios do desenvolvimento. Este projeto de pesquisa, portanto, propõe investigar a expressão gênica de genes relacionados ao sistema complemento no cérebro fetal após a ativação imunológica materna, utilizando um modelo de roedores para esse estudo. A abordagem utilizada envolverá o uso de ferramentas de bioinformática para avaliar a expressão diferencial de genes, identificar genes co expressos e investigar os processos biológicos nos quais esses genes estão envolvidos. Os resultados obtidos com a análise da expressão diferencial de genes neste projeto foram consistentes com a literatura existente, indicando que a ativação imunológica materna afeta ix significativamente a expressão de genes do sistema complemento no cérebro fetal. Além disso, a análise de enriquecimento de ontologia gênica, que examina as funções biológicas associadas aos genes coexpressos, revelou processos biológicos no foro do neuro desenvolvimento significativos, como a regulação da neurogénese, a diferenciação neuronal e a organização do córtex cerebral. Estes resultados reforçam a hipótese de que o sistema complemento desempenha um papel ativo no desenvolvimento do cérebro, não apenas como um mediador da resposta imune, mas também como um regulador dos processos de desenvolvimento celular e estrutural. Dessa forma, o presente estudo contribui para um entendimento mais abrangente de como fatores imunológicos maternos, como a ativação imunológica materna e o sistema complemento, influenciam o desenvolvimento cerebral. A compreensão dessas interações poderá abrir novos caminhos para a identificação de biomarcadores precoces de distúrbios neuropsiquiátricos e para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visem minimizar os efeitos negativos da disfunção imunológica materna no desenvolvimento do cérebro fetal.
Description
Keywords
Neurodevelopment Maternal Immune Activation Complement system Bioinformatics