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Publication
Study of the TRIB2 protein network
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
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Authors
Advisor(s)
Abstract(s)
Melanoma is a highly aggressive type of cancer that arises from the
transformation of melanocytes, the pigment-producing cells of the human skin.
Metastatic melanoma is the deadliest form of skin cancer for which recently two
treatment options have improved clinical outcome: targeted therapies and
immunotherapy. However, the majority of patients primarily fail to respond or
develop resistance to these drugs. The Link lab has discovered a novel
mechanism of drug resistance facilitated by the oncoprotein TRIB2 via its direct
interaction with AKT and consequently, AKT activation and AKT-dependent
inactivation of FOXO and p53. Intriguingly, the tumor suppressor TRIB3 exerts
the opposite effect on AKT. Therefore, we hypothesized that TRIB2 and TRIB3
compete for AKT binding, determining the level of drug resistance. The current
study was performed aimed at understanding the mechanism by which TRIB2
and TRIB3 exert opposing effects on AKT. We used protein complementation
assays and immunoprecipitation assays to characterize this mechanism.
Our results show that TRIB3 is able to disrupt the association between TRIB2
and AKT thus contributing to decrease the phosphorylation of the Serine 473 on
AKT and preventing cell tumorigenesis. These findings are in concordance with
literature describing TRIB3 as a tumour suppressor.
Our data also demonstrate that increasing amounts of TRIB2 stabilize the
association between TRIB3 and AKT. One possibility that might explain these
observations is that in a cellular system with low levels of TRIB3, TRIB2 is able
to bind and promote AKT activation. In a system with high levels of TRIB3, AKT
preferentially interacts with TRIB3, preventing Serine 473 AKT phosphorylation.
Therefore, we suggest that AKT has higher binding affinity to TRIB3 than to
TRIB2.
Understanding the resistance mechanism caused by TRIB2 and the role of TRIB3
in preventing this mechanism is key to develop new and better therapies for
patients with melanoma.
O melanoma é uma forma muito agressiva de cancro de pele que deriva da transformação maligna dos melanócitos - as células responsáveis pela produção de melanina que se encontram na camada basal da epiderme da pele humana. Apesar de representar apenas 5% de todos os tipos de cancro, o melanoma é responsável pela morte de 80% dos pacientes com cancro de pele. Para além disso, a incidência deste tipo de cancro tem aumentado muito nas últimas três décadas e a sua mortalidade aumenta de forma mais rápida do que qualquer outro tipo de cancro. Análises genéticas mostram que existem duas vias de sinalização frequente e comummente mutadas em tecido cutâneo de melanoma: a via MAPK e a via PI3K/AKT. Assim sendo, a alteração destas vias é importante no desenvolvimento e progressão deste tipo de cancro de pele, tendo como consequências o aumento da proliferação celular e também a resistência a fármacos que tenham como alvo proteínas presentes em qualquer uma destas vias de sinalização. Até há pouco tempo, o tratamento do melanoma metastático era realizado através de elevadas doses de interleucina-2 ou dacarbazina - dois fármacos quimioterapêuticos com taxas de sucesso que não superam os 20% e efeitos secundários muito severos. Nos últimos anos surgiram duas abordagens terapêuticas que se mostraram mais eficientes no tratamento do melanoma: as terapias dirigidas a membros da via MAPK (como o BRAF e o MEK) e também a imunoterapia que passa pela inibição de proteínas que controlam os checkpoints imunitários (como CTLA4, PD-1 e PD-L1). Embora estas abordagens se tenham mostrado mais eficientes no tratamento do melanoma metastático do que as anteriores, a maioria dos pacientes continua a não responder ou adquire resistência a estes tratamentos. Assim sendo, investigar a causa destes mecanismos de resistência é um passo muito importante para o desenvolvimento de terapêuticas novas mais eficazes.
O melanoma é uma forma muito agressiva de cancro de pele que deriva da transformação maligna dos melanócitos - as células responsáveis pela produção de melanina que se encontram na camada basal da epiderme da pele humana. Apesar de representar apenas 5% de todos os tipos de cancro, o melanoma é responsável pela morte de 80% dos pacientes com cancro de pele. Para além disso, a incidência deste tipo de cancro tem aumentado muito nas últimas três décadas e a sua mortalidade aumenta de forma mais rápida do que qualquer outro tipo de cancro. Análises genéticas mostram que existem duas vias de sinalização frequente e comummente mutadas em tecido cutâneo de melanoma: a via MAPK e a via PI3K/AKT. Assim sendo, a alteração destas vias é importante no desenvolvimento e progressão deste tipo de cancro de pele, tendo como consequências o aumento da proliferação celular e também a resistência a fármacos que tenham como alvo proteínas presentes em qualquer uma destas vias de sinalização. Até há pouco tempo, o tratamento do melanoma metastático era realizado através de elevadas doses de interleucina-2 ou dacarbazina - dois fármacos quimioterapêuticos com taxas de sucesso que não superam os 20% e efeitos secundários muito severos. Nos últimos anos surgiram duas abordagens terapêuticas que se mostraram mais eficientes no tratamento do melanoma: as terapias dirigidas a membros da via MAPK (como o BRAF e o MEK) e também a imunoterapia que passa pela inibição de proteínas que controlam os checkpoints imunitários (como CTLA4, PD-1 e PD-L1). Embora estas abordagens se tenham mostrado mais eficientes no tratamento do melanoma metastático do que as anteriores, a maioria dos pacientes continua a não responder ou adquire resistência a estes tratamentos. Assim sendo, investigar a causa destes mecanismos de resistência é um passo muito importante para o desenvolvimento de terapêuticas novas mais eficazes.
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Keywords
Study Trib2 Protein Network