Loading...
Publication
Síntese e avaliação in vitro da atividade de derivados de quinolina na hiperfosforilação de proteínas tau na doença de Alzheimer
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 2.6 MB | Adobe PDF |
Authors
Advisor(s)
Abstract(s)
A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa crónica caracterizada pela perda progressiva de memória e da cognição, e pelo aparecimento de distúrbios comportamentais e funcionais, culminando num comprometimento geral da realização de atividades diárias.
Os principais traços caracterizadores desta doença são as placas senis resultantes da deposição extracelular de proteína beta-amiloide (Aβ) e as tranças neurofibrilares intracelulares resultantes de emparelhamentos entre proteínas tau (τ) hiperfosforiladas.
A cinase dependente de ciclina 5, CDK5, está referenciada como uma das principais cinases envolvidas no processo de hiperfosforilação das proteínas tau e encontra-se hiperativa quando complexada com uma proteína truncada p25, em condições de neurodegenerescência. A inibição deste complexo representa uma possível abordagem para impedir a hiperfosforilação da tau.
Atualmente não existe cura para a doença de Alzheimer. As terapêuticas atuais atuam meramente ao nível sintomático, não promovendo alterações significativas na progressão da doença. É, portanto, crucial o desenvolvimento de investigação que possibilite um maior conhecimento dos mecanismos da doença, por forma a identificar alvos terapêuticos que consubstanciem o desenvolvimento racional de moléculas que possam representar soluções farmacológicas para a doença de Alzheimer. As quinolinas são um grupo de compostos orgânicos caracterizados por um duplo anel resultante da fusão entre um benzeno e uma piridina, por intermédio de dois átomos de carbono adjacentes. A versatilidade do quimiótipo quinolínico tem estimulado um interesse particular nesta classe ao longo de muitas décadas, citando-se o exemplo da sua aplicação em medicina, como antibióticos e antimaláricos, entre outras aplicações terapêuticas, estando também em avaliação a sua aplicação no tratamento de doenças neurodegenerativas, nomeadamente na doença de Alzheimer.
Neste sentido, a presente monografia apresenta uma revisão bibliográfica relativa aos fundamentos teóricos associados à doença de Alzheimer, debruçando-se sobre os processos que envolvem as proteínas tau e o complexo CDK5-p25, sendo este escrutinado como alvo terapêutico a considerar na concepção e síntese de compostos baseados numa estrutura química contendo um núcleo quinolínico enquanto candidatos promissores a fármacos modificadores da doença.
Para além da síntese de derivados quinolínicos com atividade para o complexo CDK5-p25, é apresentado, neste âmbito, um estudo da atividade de fármacos antimaláricos derivados do quinino a nível do alvo terapêutico supramencionado, uma vez que constituem fármacos cuja estrutura se baseia igualmente num núcleo quinolínico e cujo perfil de metabolização e segurança já se encontra estabelecido.
Este estudo permitiu identificar um via de síntese de quinolinas eficiente, incorporando técnicas mais recentes, e comprovar a possibilidade de indução de neurotoxicidade utilizando glutamato, para posterior avaliação da capacidade inibitória dos derivados de quinolina sintéticos farmacologicamente interessantes, no alvo selecionado.
Description
Keywords
Doença de Alzheimer Tau Hiperfosforilação CDK5-p25 Quinolinas Antimaláricos