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Publicação
Antibody-drug conjugates: a comprehensive review on their chemical properties and pharmacotherapeutic uses
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Resumo(s)
A farmacoterapia direcionada não é um conceito que tenha sido desenvolvido nos últimos anos. De facto, esta preocupação já tinha sido tomada em conta há mais de um século atrás pelo médico e cientista alemão Paul Ehrlich que apresentou a sua teoria assente no conceito de “balas mágicas”, isto é, compostos químicos capazes de tratar certas doenças sem provocar efeitos indesejáveis consideráveis nos seus utilizadores. Ao longo do tempo esta teoria foi ganhando cada vez mais popularidade na comunidade científica e entre as autoridades regulamentares dos medicamentos, dando origem aos conceitos de segurança e eficácia, que atualmente são requisitos obrigatórios para a aprovação e comercialização de qualquer medicamento no mercado. Embora existam doenças em que é relativamente fácil obter-se novos medicamentos que são igualmente seguros e eficazes, para certos tipos de patologias mais complexas, como o caso cancro, o equilíbrio entre estes dois atributos do medicamento nem sempre é facilmente alcançado. O exemplo mais claro desse desequilíbrio entre segurança e eficácia é a quimioterapia, que utiliza fármacos altamente eficazes/efetivos contra o crescimento das células tumorais, estando também frequentemente associada a episódios de toxicidade que, por vezes, podem obrigar os utentes a suspender os seus tratamentos, mesmo sem a doença estar controlada. Por outro lado, a imunoterapia, especialmente através do uso de anticorpos monoclonais (mAbs), apresenta um perfil toxicológico mais favorável do que a quimioterapia, mas está associada a falhas terapêuticas resultantes do desenvolvimento de resistências aos tratamentos por partes das células tumorais. Como forma de ultrapassar as limitações associadas aos tratamentos anteriormente mencionados, foi proposta a criação e a utilização de conjugados anticorpo-fármaco [do inglês, antibody-drug conjugates (ADC)], uma abordagem inovadora que visa aproveitar a seletividade que os mAbs possuem para os seus alvos terapêuticos, para direcionar a administração ou a libertação de fármacos altamente citotóxicos nos locais de ação, permitindo alcançar um bom sucesso terapêutico sem comprometer o bem-estar dos utentes. No que diz respeito à sua composição, os ADC são moléculas híbridas constituídas por um anticorpo e por um número definido de agentes citotóxicos (ou cargas citotóxicas), estando os componentes individuais unidos por um grupo de ligação (linker) que se liga covalentemente a cada dos componentes para formar o conjugado híbrido. Assim, os ADC são constituídos por pelo menos três componentes, cada um deles com as suas caraterísticas e propriedades únicas. Relativamente à porção anticorpo, esta constitui a componente de maior peso molecular da estrutura molecular de cada ADC e é responsável por se ligar a recetores de membrana que, idealmente, apenas estão presentes nas células tumorais ou que, pelo menos, se encontram mais presentes na superfície das células tumorais do que na superfície das células saudáveis. Além disso, o anticorpo também é responsável por induzir a ativação do sistema imunitário contra as células tumorais através de processos de citotoxicidade e fagocitose celular dependentes de anticorpo e, ainda, de citotoxicidade dependente do sistema de complemento. Em referência à carga citotóxica, esta é a espécie farmacologicamente ativa que, após ser libertada no citoplasma, irá provocar a morte das células tumorais através do seu mecanismo de ação, que pode incluir a inibição da mitose, causar danos diretos ao nível do material genético ou provocar danos indiretos por inibição da topoisomerase do tipo I. O grupo de ligação, para além de ser responsável por conjugar a carga citotóxica à porção anticorpo, é também responsável por induzir a libertação da mesma quando entra em contacto com estímulos que, normalmente, apenas estão presentes dentro das células tumorais, ou nos microambientes tumorais que alojam estas células.
Em relação ao mecanismo de ação, primeiro é necessário que a porção anticorpo interaja com o recetor de membrana com que é complementar. Quando esta interação ocorre, há um mecanismo de sinalização que induz a célula a internalizar o complexo formado, para ser posteriormente degradado pelas enzimas lisossomais, nas condições acídicas normalmente presentes nos (endo)lisossomas. Embora este mecanismo de degradação conduza geralmente à completa digestão de vários tipos de biomoléculas, o mesmo não se verifica com a carga citotóxica, que durante este passo é libertada do anticorpo. Dentro do citoplasma da célula tumoral, a carga citotóxica interage rapidamente com os seus alvos intracelulares, exercendo o seu mecanismo de ação e induzindo processos que conduzem à morte da célula-alvo. Apesar das suas caraterísticas muito promissoras e evidência já recolhida, os ADC apresentam algumas limitações que devem ser tidas em conta durante o seu desenvolvimento. Uma limitação é a toxicidade que, embora sendo menor do que a exibida pela quimioterapia clássica, resulta maioritariamente da captação não específica destas entidades moleculares por parte de células saudáveis, ou da libertação espontânea da carga citotóxica quando ainda se encontra em circulação. Outra limitação é a suscetibilidade aos mecanismos de resistência desenvolvidos pelas células tumorais, tal como é observado com os mAbs. Têm sido desenvolvidas estratégias estudadas para mitigar estas limitações associadas ao uso farmacoterapêutico dos ADC, como por exemplo: i) melhorar a estabilidade dos grupos funcionais que garantem a ligação entre as componentes do conjugado nas condições químicas e biológicas do plasma sanguíneo, mas ao mesmo tempo garantindo a sua rápida degradação quando encontra um estímulo que, idealmente, apenas está presente nas células tumorais; ii) utilizar fragmentos de anticorpo mais pequenos, mas com capacidade para reconhecer igualmente os recetores de membrana; iii) usar um anticorpo bi-específico, capaz de induzir uma forte resposta imunológica e que seja seletivo para o alvo terapêutico crítico para a sobrevivência das células tumorais; iv) controlar a hidrofobicidade das cargas citotóxicas, pois a hidrofobicidade está frequentemente associada a perda de estabilidade; e v) otimizar a estratégia de conjugação a fim de garantir a máxima eficácia e segurança. Apesar das suas limitações, os ADC conduziram a grandes avanços ao nível do tratamento de vários tipos de cancros, incluindo aqueles em estádios muito avançados. A título de exemplo, refere-se o Sacituzumab govitecano, que é usado no tratamento do cancro da mama triplo-negativo irressecável ou metastático. De facto, o sucesso dos ADC na área oncológica suscitou um interesse significativo na utilização deste tipo de medicamentos para tratamento de outras patologias, nomeadamente em doenças inflamatórias (incluindo as autoimunes) e em doenças infeciosas (como infeções graves causadas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina). Com base nas considerações anteriores, o principal objetivo da presente Dissertação é fornecer uma revisão abrangente dos ADC, destacando as suas propriedades químicas e utilizações farmacoterapêuticas. Além disso, é apresentada uma análise crítica desta classe de medicamentos, abordando os principais desafios terapêuticos e as perspetivas futuras, com base na literatura científica disponível.
The concept of a targeted therapy has long been developed. It was first introduced in 1907 by the German scientist Paul Ehrlich, who conceptualised the idea of “magic bullets”, i.e., chemical compounds capable of treating diseases by specifically targeting pathological agents, while causing minimal harm to its users. Over the decades, this theoretical framework raised substantial interest among the scientific community and healthcare authorities involved in drug regulation, ultimately leading to the creation of drug safety and drug efficacy, two attributes that underpin modern pharmaceutical regulation. Regarding the oncology field, achieving an optimal balance between efficacy and safety remains particularly challenging. For example, traditional chemotherapy demonstrates high therapeutic potency but is often accompanied by severe systemic toxicity. In contrast, immunotherapy, especially with monoclonal antibodies (mAbs), generally offer improved tolerability profiles but may be associated with poorer therapeutic outcomes, due to its susceptibility to drug resistance. To address these limitations, antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as an innovative and highly promising therapeutic modality. ADCs are engineered by chemically linking potent cytotoxic agents to mAbs via specialised linkers, thereby enabling the selective delivery of these drugs directly into the cytoplasm of cancer cells. This targeted mechanism allows for enhanced anti-tumour activity without significantly comprising the overall well-being of patients. Although ADCs are only currently employed in oncological diseases, their notable clinical success has sparked growing interest in expanding their use to other therapeutic applications, such as inflammatory and infectious diseases. Based on the above considerations, the primary aim of this Dissertation is to provide a comprehensive review of the scientific aspects underpinning the design and development of ADCs, highlighting their chemical properties and pharmacotherapeutic uses. Furthermore, a critical analysis is carried out on this class of drugs, addressing future perspectives and main therapeutic challenges based on the available scientific literature.
The concept of a targeted therapy has long been developed. It was first introduced in 1907 by the German scientist Paul Ehrlich, who conceptualised the idea of “magic bullets”, i.e., chemical compounds capable of treating diseases by specifically targeting pathological agents, while causing minimal harm to its users. Over the decades, this theoretical framework raised substantial interest among the scientific community and healthcare authorities involved in drug regulation, ultimately leading to the creation of drug safety and drug efficacy, two attributes that underpin modern pharmaceutical regulation. Regarding the oncology field, achieving an optimal balance between efficacy and safety remains particularly challenging. For example, traditional chemotherapy demonstrates high therapeutic potency but is often accompanied by severe systemic toxicity. In contrast, immunotherapy, especially with monoclonal antibodies (mAbs), generally offer improved tolerability profiles but may be associated with poorer therapeutic outcomes, due to its susceptibility to drug resistance. To address these limitations, antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as an innovative and highly promising therapeutic modality. ADCs are engineered by chemically linking potent cytotoxic agents to mAbs via specialised linkers, thereby enabling the selective delivery of these drugs directly into the cytoplasm of cancer cells. This targeted mechanism allows for enhanced anti-tumour activity without significantly comprising the overall well-being of patients. Although ADCs are only currently employed in oncological diseases, their notable clinical success has sparked growing interest in expanding their use to other therapeutic applications, such as inflammatory and infectious diseases. Based on the above considerations, the primary aim of this Dissertation is to provide a comprehensive review of the scientific aspects underpinning the design and development of ADCs, highlighting their chemical properties and pharmacotherapeutic uses. Furthermore, a critical analysis is carried out on this class of drugs, addressing future perspectives and main therapeutic challenges based on the available scientific literature.
Descrição
Palavras-chave
Carga Citotóxica Grupo de ligação Conjugados Anticorpo-Fármaco Farmacoterapia Perspetivas Futuras Porção Anticorpo