Síndrome de Hutchinson-Gilford ou progéria: passado, presente e abordagens terapêuticas futuras

Gonçalves, Ana Rita Ramos

http://hdl.handle.net/10400.1/8352

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Authors

Gonçalves, Ana Rita Ramos

Advisor(s)

Varela, J.

Abstract(s)

A síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) ou progéria é uma doença rara e fatal que afeta 1 criança entre cada 4 milhões de nascimentos. Classificada como uma laminopatia progeróide segmental, induz alterações clínicas em múltiplos órgãos e tecidos, como estatura e peso corporal reduzidos, perda de cabelo precoce, lipodistrofia, escleroderma, osteólise e declínio cardiovascular que conduz a enfarte do miocárdio, a principal causa de morte nesta síndrome. No seu conjunto replicam fenótipos associados com o envelhecimento normal, sem afetar o seu desenvolvimentos cognitivo. Uma mutação autossómica dominante de novo GGC608GGT no gene LMNA causa a produção de uma prelamina A mutada, designada progerina. Por permanecer farnesilada, ancora-se ao invólucro nuclear. Além disso, devido à sua elevada expressão, acumula-se e altera a morfologia celular, a transição entre eucromatina e heterocromatinca fica comprometida e os telómeros disfuncionais, entre outras alterações, contribuem para a senescência celular e manifestação dos sintomas da doença. Após o diagnóstico confirmado pela expressão da maioria das caraterísticas clínicas e de um teste genético à mutação C→T específica da HGPS, as crianças e a respetiva família, acompanhadas pelo médico, poderão adotar medidas de suporte que permitem atenuar as consequências da doença. É comum a toma de Aspirina® de 2-3 mg/Kg de peso da criança, uma vez que a cura ainda não existe. Entretanto, a procura de uma terapia baseada na inibição do mecanismo pelo qual o grupo farnesilo é produzido e/ou se liga à progerina conduziu à realização de ensaios clínicos. Atualmente, está a ser testada uma combinação de lonafarnib, pravastatina e ácido zoledrónico, com conclusão prevista para 2017, mas já com relatos de melhoria em alguns aspetos do fenótipo HGPS. Novas abordagens terapêuticas serão necessárias para contemplar os restantes aspetos e descobrir-se a cura para estas crianças, que apesar de tudo são muito alegres e corajosas.