Contribuição para a identificação do papel da MGP no desenvolvimento tumoral no cancro colorretal

Silva, Inês Martins

http://hdl.handle.net/10400.1/9899

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Dissertação - Inês Martins Silva.pdf		5.9 MB	Adobe PDF	Download

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Authors

Silva, Inês Martins

Advisor(s)

Cancela, Leonor

Tiago, Daniel

Abstract(s)

A MGP é uma proteína de matriz extracelular inicialmente descoberta no esqueleto de bovinos, e posteriormente associada à cartilagem e sistema vascular de diversos vertebrados. Recentemente, a MGP foi implicada no cancro, associando‐se a vários tumores. Contudo, o seu papel nesses tumores nunca foi decifrado, tendo‐se apenas demostrado o seu envolvimento em mecanismos de migração celular e angiogénese em glioblastomas e na proliferação e invasão celular no cancro da mama. Num trabalho desenvolvido no nosso laboratório, descobriu‐se que a MGP estava sobre‐expressa em tumores colorretais (CCR), atualmente um dos mais incidentes e mortais. Com o objetivo de estudar o papel da MGP no CCR, utilizámos a linha celular HT‐29, onde se verificou uma elevada expressão de MGP. Transfetámos estas células de forma estável com vetores contendo siRNAs anti‐MGP. Selecionámos 2 clones celulares, R1E e R3C, que sobreexpressavam diferentes siRNAs, e analisámos a expressão genética, particularmente da MGP, assim como a capacidade proliferativa, migratória e invasiva destes clones. Verificou‐se uma redução significativa da MGP ao nível do mRNA (73,6% e 85%,) e proteína (63,6% e 34,3%) nos clones R1E e R3C versus células wild-type (WT), assim como na capacidade proliferativa (35,8% e 51,9%) e migratória (37,2% e 46,4%), respetivamente. Relativamente à capacidade invasiva, o clone R1E foi atualmente o único analisado, verificando‐se um aumento de aproximadamente 6 vezes. Os resultados sugerem que a MGP está envolvida em mecanismos proliferativos, migratórios e invasivos nestas células, evidenciando o seu potencial como alvo terapêutico no CCR. Baseados na literatura, postulámos uma possível interação da MGP com proteínas de matriz extracelular, local onde a MGP é secretada, interferindo com vias de sinalização associadas à Notch, BMPs ou Vitronectina. Analisada a expressão de genes associados a estas vias, concluímos que tanto a Notch como a PI3K/AKT associada à Vitronectina, poderiam estar envolvidas nos efeitos observados.