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Publication
Synthesis, characterization and biological evaluation of new Zinc(II)-8-hydroxyquinoline derived complexes
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Authors
Abstract(s)
Metallodrugs like cisplatin and related platinum compounds, widely used for the treatment of cancer patients, have severe side effects and acquired resistance, which are limiting their use. In addition, several cancer conditions are not responsive to available treatments and thus, viable clinical solutions are still lacking.
Metal-based drugs have received a great deal of attention in recent years owing to their properties and benefits in biomedical, therapeutic and diagnostic systems. A wider understanding of the anticancer properties of transition metal complexes like Ru, V, Cu, and Zn and their interactions in biological media is very necessary to ensure their effectiveness and safety.
In the current work, four Schiff base ligands derived from the condensation of 8-hydroxy-2-quinolinecarbaldehyde and benzohydrazides (H2L1-H2L4), and their corresponding zinc complexes, ZnL1, ZnL2, ZnL3, and ZnL4 were synthesized. All compounds were characterized by elemental analyses, FTIR, UV–Vis and NMR spectroscopies as well as ESI-MS spectrometry. The stability of the complexes was evaluated in DMSO and under physiological conditions (HEPES buffer (10 mM, pH 7.4) containing DMSO). The interaction between Schiff bases and their corresponding Zn(II) complexes with biological molecules, namely bovine serum albumin (BSA) was investigated using UV-Vis and fluorescence spectroscopies at 298 K. Fluorescence quenching of BSA upon interaction with the complexes was also analyzed at 298, 301, 305 and 310 K. Using the Stern-Volmer formalism, the binding constants indicated moderate to strong binding to albumin with values ranging from Kb = 0.63 to 7.81×104 M-1 for the first three complexes. These results reveal good binding propensity with the protein. Additionally, evaluation of thermodynamic parameters revealed that hydrophobic interactions are the main interactive forces involved in the zinc complexes binding to BSA.
In vitro cytotoxic activity of the ligands and their complexes was evaluated on prostate carcinoma (LNCaP FGC), acute T-cell leukaemia (Jurkat E6-1), myeloma (MM.1S), and non-cancerous immortalized human HEK-293 cell lines. Strong cytotoxic activities of both ligands and complexes were observed against all three cancer cell lines. In the non-cancer cell line, the ligands exhibited lower IC50 values than their counterpart complexes. However, the metal complexes have solubility issues, making it difficult for their evaluation.Overall, the current ligand system shows high potential for cancer treatment due to the high selectivity towards the studied cancer cells.
Os complexos de metais como a cisplatina e compostos de platina relacionados, amplamente utilizados para o tratamento de doentes com cancro, têm efeitos secundários graves e problemas de resistência adquirida, que limitam a sua utilização. Além disso, várias tipos de cancro não respondem aos tratamentos disponíveis e, por conseguinte, são necessárias soluções clínicas alternativas. Os fármacos à base de metais têm recebido muita atenção nos últimos anos devido às suas propriedades e benefícios em sistemas biomédicos, quer terapêuticos, quer e de diagnóstico. Uma compreensão mais ampla das propriedades anticancerígenas de complexos metálicos de transição como Ru, V, Cu, e Zn e as suas interacções nos meios biológicos é muito importante para garantir a sua eficácia e segurança. No trabalho actual, foram sintetizados quatro ligandos base de Schiff derivados da condensação de 8-hidroxi-2-quinolinocarbaldeído e benzohidrazidas (H2L1-H2L4), e os seus correspondentes complexos de zinco, ZnL1, ZnL2, ZnL3, e ZnL4. Todos os compostos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopias de absorção no IV, UV-Vis e RMN, bem como espectrometria de massa (ESI-MS). A estabilidade dos complexos em solução foi avaliada em dimetilsulfóxido (DMSO) e sob condições fisiológicas (tampão HEPES (10 mM, pH 7,4) contendo DMSO). A interacção entre as bases de Schiff e os seus correspondentes complexos de Zn(II) com macromoléculas biológicas, nomeadamente albumina de soro bovino (BSA) foi investigada utilizando espectroscopias de UV-Vis e fluorescência a 298 K. A extinção da fluorescência da BSA após interacção com os complexos foi também analisada a 298, 301, 305 e 310 K. Usando o formalismo de Stern-Volmer, as constantes de ligação indicaram ligação moderada a forte à albumina com valores que variaram entre Kb = 0,63 a 7,81×104 M-1 para os três primeiros complexos. Estes resultados revelam uma boa propensão de ligação para com a proteína. Além disso, a avaliação dos parâmetros termodinâmicos revelou que as interacções hidrofóbicas são as principais forças de interacção entre os complexos de zinco e a BSA. A actividade citotóxica in vitro dos ligandos e seus complexos foi avaliada em células de carcinoma da próstata (LNCaP FGC), leucemia aguda das células T (Jurkat E6-1), mieloma (MM.1S), e uma linhas de células humanas não-cancerosas imortalizadas, HEK-293. Foram observadas elevadas fortes actividades citotóxicas de ambos os ligandos e complexos contra as três linhas de células cancerígenas. Na linha celular não-cancerígena, os ligandos apresentaram valores de IC50 inferiores aos dos seus complexos homólogos. No entanto, os complexos metálicos têm problemas de solubilidade, o que dificultou a sua avaliação. Em geral, o actual sistema de ligandos mostra um elevado potencial para o tratamento do cancro devido à elevada selectividade em relação às células cancerígenas estudadas.
Os complexos de metais como a cisplatina e compostos de platina relacionados, amplamente utilizados para o tratamento de doentes com cancro, têm efeitos secundários graves e problemas de resistência adquirida, que limitam a sua utilização. Além disso, várias tipos de cancro não respondem aos tratamentos disponíveis e, por conseguinte, são necessárias soluções clínicas alternativas. Os fármacos à base de metais têm recebido muita atenção nos últimos anos devido às suas propriedades e benefícios em sistemas biomédicos, quer terapêuticos, quer e de diagnóstico. Uma compreensão mais ampla das propriedades anticancerígenas de complexos metálicos de transição como Ru, V, Cu, e Zn e as suas interacções nos meios biológicos é muito importante para garantir a sua eficácia e segurança. No trabalho actual, foram sintetizados quatro ligandos base de Schiff derivados da condensação de 8-hidroxi-2-quinolinocarbaldeído e benzohidrazidas (H2L1-H2L4), e os seus correspondentes complexos de zinco, ZnL1, ZnL2, ZnL3, e ZnL4. Todos os compostos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopias de absorção no IV, UV-Vis e RMN, bem como espectrometria de massa (ESI-MS). A estabilidade dos complexos em solução foi avaliada em dimetilsulfóxido (DMSO) e sob condições fisiológicas (tampão HEPES (10 mM, pH 7,4) contendo DMSO). A interacção entre as bases de Schiff e os seus correspondentes complexos de Zn(II) com macromoléculas biológicas, nomeadamente albumina de soro bovino (BSA) foi investigada utilizando espectroscopias de UV-Vis e fluorescência a 298 K. A extinção da fluorescência da BSA após interacção com os complexos foi também analisada a 298, 301, 305 e 310 K. Usando o formalismo de Stern-Volmer, as constantes de ligação indicaram ligação moderada a forte à albumina com valores que variaram entre Kb = 0,63 a 7,81×104 M-1 para os três primeiros complexos. Estes resultados revelam uma boa propensão de ligação para com a proteína. Além disso, a avaliação dos parâmetros termodinâmicos revelou que as interacções hidrofóbicas são as principais forças de interacção entre os complexos de zinco e a BSA. A actividade citotóxica in vitro dos ligandos e seus complexos foi avaliada em células de carcinoma da próstata (LNCaP FGC), leucemia aguda das células T (Jurkat E6-1), mieloma (MM.1S), e uma linhas de células humanas não-cancerosas imortalizadas, HEK-293. Foram observadas elevadas fortes actividades citotóxicas de ambos os ligandos e complexos contra as três linhas de células cancerígenas. Na linha celular não-cancerígena, os ligandos apresentaram valores de IC50 inferiores aos dos seus complexos homólogos. No entanto, os complexos metálicos têm problemas de solubilidade, o que dificultou a sua avaliação. Em geral, o actual sistema de ligandos mostra um elevado potencial para o tratamento do cancro devido à elevada selectividade em relação às células cancerígenas estudadas.
Description
Keywords
Bases de Schiff 8-hidroxiquinolina Complexos de Zn(II) Citotoxicidade Ligação à albumina