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Farmacorresistência a antiepiléticos e novas abordagens de tratamento

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A epilepsia é um distúrbio neurológico comum que afeta, aproximadamente, 70 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar da recente introdução de novos fármacos antiepiléticos, cerca de um-terço dos doentes com epilepsia apresentam resistência à terapêutica, continuando a exibir crises. A indentificação precoce de doentes que se possam tornar refratários pode ajudar a direcioná-los para um tratamento não-farmacológico mais apropriado, mas a comlexidade por detrás dos padrões da epilepsia pode dificultar essa identificação. A hipótese do alvo e a hipótese do transportador são as teorias mais citadas que tentam explicar a epilepsia refratária, mas nenhuma teoria sozinha explica a base neurobiológica subjacente à farmacorresistência. Esta monografica resume evidências a favor e contra as principais hipóteses, incluindo a hipótese farmacocinética, hipótese da rede neural, hipótese da gravidade intrínseca, hipótese da variação genética, hipótese do alvo e hipótese do transportador. A discusão concentra-se, em grande parte na hipótese do transportador, onde os dados clínicos e exprimentais são discutidos sobre a superexpressão de transportadores de múltiplos fármacos, mecanismos de regulação positiva do transportador, polimorfismos dos transportadores e uso de inibidores do transportador. Por fim, são apresentadas prespetivas futuras para o aperfeiçoamento das hipóteses já existentes e o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, orientadas pelo conhecimento atual sobre a epilepsia refratária.
Epilepsy is a common neurological disorder that affects approximately 70 million people worldwide. Despite the recent introduction of new antiepileptic drugs, about one-third of epilepsy patients are resistant to therapy and continue to display seizures. Early identification of refractory individuals may help direct them to more appropriate non-pharmacological treatment, but the complexity behind epilepsy patterns may make this identification difficult. The target hypothesis and the transporter hypothesis are the most cited theories that attempt to explain refractory epilepsy, but no theory alone explains the neurobiological basis behind pharmacoresistance. This thesis summarizes evidence for and against major pharmacoresistance hypotheses, including the pharmacokinetic hypothesis, neural network hypothesis, intrinsic gravity hypothesis, genetic variation hypothesis, target hypothesis, and carrier hypothesis. The discussion focuses largely on the carrier hypothesis, wherein clinical and experimental data are discussed on the overexpression of multidrug carriers, carrier up-regulation mechanisms, carrier polymorphisms, and use of carrier inhibitors. Finally, future perspectives are presented for the improvement of existing hypotheses and the development of new therapeutic strategies, guided by current knowledge about refractory epilepsy.

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Epilepsia Epilepsia refrátaria Glicoproteína-P Hipótese do transportador Hipótese do alvo

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