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Síntese de conjugados de endoperóxido-polipirrole direcionados ao ADN de Plasmodium falciparum
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A Malária é uma doença tropical infeciosa que ameaça cerca de 3,3 biliões de pessoas no planeta. É causada por parasitas do género Plasmodium, e afeta sobretudo países subdesenvolvidos. Assim sendo, é de vital importância a descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos que sejam eficazes, seguros e com baixo custos de produção.
Tendo em conta que o genoma de Plasmodium falciparum é rico em sequências de adenina e timina, propusemo-nos desenvolver, numa perspetiva de terapia de combinação, moléculas alvo que incluam um agente seletivo de ligação ao ADN plasmodial e um peróxido gerador de radicais.
Os compostos alvo foram concebidos de modo a possibilitar diferentes mecanismos de ação farmacológica. Assim, estes alvos incluem um farmacóforo (endoperóxido) que irá ser ativado pelo ferro no interior das células infetadas por Plasmodium, acoplado a um agente que permita direcionar o conjunto para o ADN. Estas espécies poderão induzir clivagem do ADN ou alquilação das bases adenina e timina, inibindo a sua replicação.
Neste trabalho, os farmacóforos escolhidos e preparados foram derivados da artemisinina e trioxolanos. O agente de ligação integrado na molécula é um análogo da distamicina A, um polipirrole que interage com o “minor groove” do ADN, rico em adenina e timina. A introdução deste fragmento nas moléculas alvo tem como objetivo aumentar a seletividade do fármaco. Foram desenvolvidas e otimizadas estratégias de síntese dos agentes de ligação ao ADN, os compostos 6, 10, 14 e 18.
Na preparação das moléculas alvo seguiu-se uma estratégia de síntese convergente, em que os blocos contendo o peróxido e o agente de ligação foram preparados para posterior acoplamento.
Foram igualmente preparados os blocos contendo o peróxido, os derivados de ART, compostos 22 e 23 e os trioxolanos, compostos 27, 28 e 29. Tentou-se desenvolver estratégias adequadas para o acoplamento dos dois blocos, compostos 30 a 35. O composto 31 acabou por ser sintetizado no nosso grupo. No âmbito da colaboração com a Universidade de Liverpool, o conjugado 31 e outros conjugados preparados, foram testados quanto à sua atividade anti-malárica em eritrócitos infetados por Plasmodium falciparum, HL 60 (leucemia) e HT 29 (adenocarcinoma de cólon). Os resultados são apresentados e discutidos
Description
Dissertação de mest., Ciências Biomédicas, Departamento de Ciências Biomédicas e Medicina, Univ. do Algarve, 2012
Keywords
Malária Quimioterapia Agentes de ligação ao ADN Conjugados de endoperóxido-polipirrole