I. Componente Universitária
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Percorrer I. Componente Universitária por Domínios Científicos e Tecnológicos (FOS) "Ciências Médicas"
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- Acidente vascular cerebral: fisiopatologia, consequências e abordagem farmacoterapêuticaPublication . Pires, Andreia Filipa Pontes; Silva, Isabel Maria Júlio da; Conceição, Jaime Manuel Guedes Morais daO acidente vascular cerebral é a doença neurológica aguda de maior relevância, devido à sua incidência, ao largo espetro de idades em que ocorre e à incapacidade que provoca. É considerado um problema de saúde pública, visto ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade no mundo, bem como a principal causa de morte e incapacidade em Portugal. A fisiopatologia deste quadro clínico envolve uma complexa cascata de eventos que interrompe o fluxo sanguíneo para o cérebro, resultando em isquemia ou hemorragia cerebral. O entendimento desses mecanismos é fundamental para a implementação de estratégias de prevenção, tratamento e reabilitação da doença. O sobrevivente de um acidente vascular cerebral pode apresentar distúrbios cognitivos e comportamentais que resultam, frequentemente, num prognóstico funcional desfavorável. Estima-se que um terço dos sobreviventes possa desenvolver como consequência a longo prazo, comprometimento cognitivo e demência, especialmente em casos de acidente vascular cerebral recorrente. O tratamento de primeira linha para o acidente vascular cerebral isquémico é a trombólise intravenosa com alteplase, mas se este quadro for causado por oclusão de grandes vasos, recorre-se à trombectomia mecânica. No acidente vascular cerebral hemorrágico, são adotadas medidas de controlo da pressão arterial e pressão intracraniana e técnica de ventriculostomia. Na prevenção de novos eventos isquémicos, é instituída a dupla antiagregação (ácido acetilsalicílico e clopidogrel) durante 21 dias, seguido de monoterapia. A utilização de anticoagulantes orais é feita em pacientes com condições específicas, fibrilhação auricular, enquanto na prevenção de eventos hemorrágicos a mesma deve ser interrompida devido ao risco de aumento de hemorragia. Para além disso, utilizam-se agentes de reversão da anticoagulação. Para que tudo seja possível, é necessário haver uma monitorização da terapêutica por parte dos profissionais de saúde, nomeadamente o farmacêutico, que desempenha um papel integral no cuidado de pacientes com acidente vascular cerebral.
- Antibiotherapy of infections caused by multidrug-resistant Gram-positive cocciPublication . Matos, Carlos Adriano Albuquerque Andrade de; Conceição, Jaime Manuel Guedes Morais daSince the discovery of penicillin almost 100 years ago, antibiotics have revolutionized the treatment of many bacterial infections that were previously incurable and often lethal. Nonetheless, success of antibiotherapy is currently challenged by the emergence and dissemination of antimicrobial resistance, which occurs when changes in microorganisms render drugs ineffective. Misuse of antibiotics in humans, animals and the environment is often presented as one of the main causes for the selection of microorganisms that are increasingly resistant to currently available antimicrobial agents. Infections by resistant pathogens constitute one of the most important threats to global public health in the 21st century, being associated with high levels of morbidity and mortality, as well as a significant economic burden. Recent estimates suggest that, in 2019, approximately 1.27 million deaths worldwide were attributable to antibiotic-resistant bacterial infections. Among these, more than 141.000 deaths were attributable to three multidrug-resistant Gram-positive cocci, namely: methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA) and vancomycin-resistant Enterococcus (VRE). These bacteria are responsible for a large percentage of nosocomial infections and constitute a priority for new antimicrobial drug development. This Dissertation aims to explore and analyze the current pharmacological approaches to the treatment of infections caused by the above bacteria. A description of these pathogens will be performed, addressing, among other relevant characteristics, their principal resistance mechanisms and the main clinical syndromes they can cause. Then, current antibiotherapeutic approaches used to manage each syndrome will be presented. The main pharmacological characteristics of each of the principal drugs mentioned in this context will be described, including its mechanism of action, posology and administration route, pharmacokinetic features, undesirable effects and main pharmacological interactions. Comprehension of existing antibiotherapy practices will contribute to the optimization of the use of available medicines and will help delineate the future of multi-drug resistant Gram-positive cocci anti-infective chemotherapy.
- Characterization of the contribution of S-nitrosylated proteins to the aggregation of alpha-synuclein in Parkinson´s DiseasePublication . Teixeira, Mariana Filipa Fernandes; Araújo, Inês; Outeiro, TiagoAlpha-synuclein (-Syn) is present in Lewy Bodies and its aggregation has been associated with Parkinson's disease (PD). However, the cause of -Syn aggregation is unknown. An increase in reactive nitrogen species (RNS) in PD has been described, which can lead to oxidative posttranslational modifications such as S-nitrosylation. This chemical process involves the covalent attachment of a nitric oxide group (NO) to a cysteine thiol within a protein to generate an S-nitrosothiol (SNO). Because it does not have cysteine residues in its structure, -Syn is not a direct target of S-nitrosylation. When S-nitrosylated, enzymes such as protein disulfide isomerase (PDI) and serine racemase (SR) can cause misfolded proteins to aggregate. Nonetheless, no research has been conducted to determine how S-nitrosylation of these proteins is involved in -Syn aggregation. The current study aimed to determine how S-nitrosylation in the proteome, induced by CysNO treatment, affects -Syn aggregation and cell viability by examining the presence of -Syn aggregates and cleaved caspase-3 in SH-SY5Y cells expressing WT, A53T, or A30P -Syn. The western blot results indicate that PDI is indeed S-nitrosylated. However, SR was not proven to be S-nitrosylated. These results indicate that only one protein (PDI) may contribute to the aggregation process of - Syn. Using the immunocytochemistry technique, the percentage of transfected cells, the number of transfected cells with aggregates, the presence of cleaved caspase-3 (an indicator of cell death) and the presence of condensed/fragmented nuclei were quantified. These results showed that S-nitrosylation increases aggregation of -Syn, depending on its form. And that the amount of cytotoxicity present in cells exposed to CysNO is not significant. These studies suggest that S-nitrosylation may increase the aggregation process of -Syn. Future studies could elucidate a cause-effect between the nitrosylation of proteins such as PDI and the aggregation of -Syn.
- Complement gene expression in the fetal brain after maternal immune activation in a rodent modelPublication . Correia, Édi Pedro; Hoffmann, CarolinThe developmental stage consists of a wide variety of fine-tuned biological processes. Disruptions in these mechanisms may induce alterations in the fetus, compromising its viability or causing malformations and/or deficits. Pathogens such as bacteria and viruses that cross the placenta have been well established as some of these disruptors with some of these being able to directly harm neurodevelopment. However, the immune system cells themselves have also been described as having a key role in the development of the brain being relevant in processes such as the cortical plate formation and neurogenesis. It is also well known that the mother’s health habits and even diseases are likely to be mirrored on the fetus’ development, since it relies on the mother’s organism for survival. Recent studies have dwelled on the maternal immune system and its effects on development being more specifically focused on its activation by inflammatory signals. Maternal Immune Activation (MIA) during development has been described as having a causative relation to neurodevelopmental disorders, such as schizophrenia, autism specter disorder (ASD), anxiety and depression. Experimental models of MIA can reproduce disease biomolecular alterations and behavioral phenotypes in rodent models. Alongside these findings, the complement system – a group of proteins that play a role in the innate immune response – has also been discovered as having a key role in neurodevelopment, mainly in neuron progenitor cells (NPC) proliferation, migration and differentiation. With both MIA and the complement system having roles in neurodevelopment, this project sets out to evaluate the complement gene expression in fetal brain after MIA in the rodent model using bioinformatics to assess differential gene expression, co-expressed genes and the biological processes in which these are involved. Differential gene expression results of this project proved to be consistent with literature while gene ontology enrichment analysis of co-expressed genes resulted in significant neurodevelopmental biological processes.
- Differential Setup of PI3K/AKT and JAK/STAT pathways in fibrotic vs regenerative healing in mammalsPublication . Pinheiro, Gonçalo Goulart da Silva; Tiscórnia, Gustavo; Araújo, InêsA regeneração epimórfica em mamíferos é um fenómeno raro e pouco compreendido, mas há muito tempo que captura a imaginação humana, com a promessa de uma completa recuperação na sequência de um ferimento grave. Por esta razão, os cientistas estão há mais de um século a tentar compreender porque alguns animas têm um potencial desta característica tão superior aos humanos, para que talvez sejamos capazes de o recriar em nós. Os vertebrados inferiores, como salamandras, sapos e peixes teleósteos, são capazes de regenerar vários tecidos e órgãos, incluindo o coração, mandíbula, apêndices, etc., recuperando completamente a funcionalidade. Compreender como um processo regenerativo é estabelecido em resposta a um ferimento, nestes organismos, tem-nos ajudado a compreender algumas limitações do nosso próprio sistema, mas uma compreensão completa requer o nosso entendimento de como este fenómeno ocorre em espécies mais próximas de nós, com as quais partilhamos, por exemplo, uma resposta imunitária adaptativa complexa. Recentemente, algumas espécies de cervídeos e murídeos foram associados a uma impressionante capacidade de regenerar as suas hastes e tecidos associados, e os seus pavilhões auriculares e pele do dorso, respetivamente. Além disso, foi demonstrado que a regeneração nestes modelos tem uma forte relação com a resposta imunitária, e é dependente da sinalização MAPK/ERK, algo que também já foi demonstrado em processos regenerativos de vertebrados inferiores. A sinalização MAPK/ERK é conhecida por controlar vários processos celulares, principalmente proliferação, portanto não é de espantar que esteja envolvida em eventos regenerativos. A sinalização MAPK/ERK também é conhecida por interagir com outras vias de sinalização intracelulares, principalmente com a sinalização PI3K/AKT, contribuindo para a integração de outros sinais, como disponibilidade nutricional e presença de fatores de stress, ajudando a célula a decidir o seu destino. Apesar de ser indispensável para a regeneração, e ser capaz de induzir algumas características de regeneração num processo fibrótico, a sobre ativação da sinalização MAPK/ERK em mamíferos não é suficiente para o transformar completamente num evento regenerativo. Isto é indicativo de que provavelmente haverá outras vias de sinalização diferencialmente ativas entre os processos, e um melhor entendimento de como a proliferação é regulada nestes processos, em particular na regeneração em mamíferos, é necessário. Em particular, como é que células, quando confrontadas com tal stress, tomam a decisão de proliferar, em vez de escolherem outro destino, como morte celular programada, e como é que o sistema imunitário influência este processo. Com esse fim, de melhor entender essa regulação, neste trabalho procedemos ao isolamento de populações de células proliferativas que se formam durante o processo de resposta a uma perfuração circular do pavilhão auricular de duas espécies de mamífero, uma apresenta uma resposta regenerativa, e outra uma fibrótica, e analisámos os seus perfis transcricionais em vários pontos da sua resposta inicial a esse ferimento (hemóstase, inflamação e proliferação). Ao fazermos isso, observámos que, apesar de alguma, ainda que escassa, semelhança, estas duas populações proliferativas representam respostas amplamente distintas. Em particular, o perfil transcricional de A. cahirinus mostrou uma forte associação com processos envolvidos no metabolismo energético e proliferação, enquanto o perfil transcricional das populações proliferativas de M. musculus associou-se mais significativamente com processos relacionados com dinâmicas citoplasmáticas, provavelmente associadas a migração, e diferenciação de vários tecidos. Enquanto a regulação da proliferação de M. musculus se associou principalmente à via de sinalização de MAPK/ERK, o perfil transcritómico de A. cahirinus associou-se a mais vias de sinalização, nomeadamente à via PI3K/AKT, WNT e NF-KB, além de MAPK/ERK. A comparação dos perfis transcricionais também sugeriu um envolvimento distinto de fatores de transcrição na regulação da proliferação. Também encontrámos uma associação do perfil transcricional de A. cahirinus com uma resposta apoptótica, associação essa que não foi observada em M. musculus. Apesar de grupos distintos de vias de sinalização estarem associados com a resposta de cada uma das espécies estudadas, ambas as respostas são conhecidas por envolver igualmente algumas das mesmas vias de sinalização, mas com resultados distintos. Por causa disso, decidimos analisar como é que estas vias de sinalização estão montadas, e as dinâmicas da sua ativação em ambas as espécies. Nós observámos que, aparentemente, a proporção de mediadores e as interações que estabelecem, em três vias de sinalização intracelulares, nomeadamente MAPK/ERK, PI3K/AKT e JAK/STAT, conhecidas por interagirem entre si na regulação de vários processos celulares, em particular na proliferação, não são idênticas entre as espécies. Por exemplo, M. musculus aparenta ter uma preferência por ativar uma das isoformas de ERK1/2, enquanto o mesmo não se observa em A. cahirinus. Adicionalmente, as dinâmicas temporais de ativação sugerem que cada isoforma tem a sua própria dinâmica, com ERK2 aparentemente associado a uma resposta precoce, e ERK1 possivelmente envolvido no suporte da resposta proliferativa. Quanto à via de sinalização PI3K/AKT, nós observámos uma abundância relativa consistentemente superior de AKT1 ativado em M. musculus, onde a sua ativação parece aumentar em particular nas primeiras 12h depois do ferimento. Além disso, a resposta desta via de sinalização aparenta ser bimodal, com um tipo de resposta precoce e outro mais tardio, possivelmente associado com uma indução de apoptose em A. cahirinus brevemente após lesão, algo que aparenta não acontecer em M. musculus. Esta indução talvez contribua para suster a proliferação, algo que tem sido associado com uma constante produção de fatores mitogénicos por parte de células pré-apoptóticas, que podem permanecer neste estado por largos períodos. A via de sinalização JAK/STAT, por outro lado, exibe uma clara e sustentada proporção de JAK2 ativado mais elevada em A. cahirinus. No entanto, esta atividade superior não se traduziu em consideráveis diferenças nos níveis de ativação de STAT3, o que sugere que JAK2 poderá ter outros papéis no processo de resposta a ferimento nestas duas espécies. Isto poderá constituir um método que as células proliferativas, neste contexto, usam para integrar sinais do sistema imunitário na regulação da sua proliferação, visto que JAK2 pode transativar recetores que atuam acima da sinalização MAPK/ERK e PI3K/AKT, como os recetores ERBB. No seu todo, o nosso trabalho sugere a existência de duas estratégias muito distintas de resposta a um ferimento, entre processos regenerativos e fibróticos em mamíferos, e sugere que isto não só se deve a uma resposta distinta aos mesmos estímulos, mas também que esta resposta distinta poderá dever-se a composições alternativas destas vias de sinalização intracelulares, que vão elas próprias gerar os resultados distintos destes dois tipos de resposta. Mais exploração destas vias de sinalização, e da resposta dos seus participantes, aos estímulos presentes durante a resposta a ferimentos irão ajudar-nos a perceber o conjunto ideal de fatores a utilizar para transformar processos fibróticos em regenerativos em animais com potencial regenerativo inferior.
- Epigenetic regulation of ZNF687 in bone cells: elucidation of its role in the progression of Paget’s disease of bonePublication . Domingos Varela, Débora Cristina; Cancela, Leonor; Conceição, NatérciaPaget’s disease of bone (PDB) is characterized by focal areas of intense bone resorption by hyperactive osteoclasts followed by excessive bone formation by osteoblasts. Mutations and increased expression of ZNF687 have been associated with PDB. However, the role of ZNF687 in bone metabolism is poorly understood, and the molecular mechanisms that regulate its expression remain unknow. Therefore, the main objective of this study was to investigate the regulation of ZNF687 in bone cells, focusing on epigenetic mechanisms, in order to elucidate its involvement in the pathophysiology of PDB. In addition, we performed a genetic analysis of ZNF687, along with other candidate genes, in a cohort from southern Portugal. First, we characterized the human ZNF687 promoter, evaluated the functionality of predicted binding sites for bone-related transcription factors, and assessed the impact of CpG methylation on its regulatory activity. Our results indicate that NFκB, PU.1, DLX5, and SOX9 act as transcriptional regulators of ZNF687, and that DNA methylation inhibits their regulatory activity. Next, we analyzed mice Zfp687 expression and epigenetic regulation in MC3T3-E1 osteoblast differentiation and in hindlimb bones throughout mice life stages. Our results suggest that miR-142a-3p targets Zfp687 3′UTR, contributing to its downregulation during osteoblastogenesis, while DNA methylation does not appear to regulate Zfp687. In the PDB genetic study of Portuguese population, we identified the ZNF687 c.2810C>A variant that was predicted in silico to be pathogenic and shown in vitro to enhance nuclear import. In addition, OPTN rs2234968 variant was significantly associated with PDB. Finally, we examined ZNF687 expression and CpG methylation during in vitro osteoclast differentiation. ZNF687 was upregulated during murine osteoclastogenesis and overexpressed in osteoclasts from PDB patients in comparison to those of healthy controls. Moreover, methylation levels in -506/-396 promoter region were significantly higher in osteoclasts from PDB patients compared to their undifferentiated precursors and healthy osteoclasts. In summary, this work evidences the involvement of epigenetic mechanisms in bone cells’ differentiation, particularly in the regulation of the ZNF687 gene during osteoclast and osteoblast differentiation. Furthermore, it suggests that DNA methylation may contribute to the upregulation of ZNF687 in PDB.
- Gestão de stocks na farmácia comunitáriaPublication . Sousa, Ana Filipa Fiães; Fonte, Pedro Ricardo Martins Lopes daA crise económica em Portugal e as alterações legislativas que se fizeram sentir ao longo das últimas décadas vieram impactar de forma negativa o setor das farmácias comunitárias em Portugal. Num mercado cada vez mais competitivo e em que as exigências do público são cada vez maiores e mais seletivas, questões como garantir a fidelização dos utentes à farmácia, enquanto se garante a rentabilidade do negócio, são aspetos que assolam o farmacêutico comunitário, no seu dia a dia. A gestão de stocks surge assim no dia a dia do farmacêutico como uma tarefa fundamental para garantir a eficiência operacional, a satisfação dos utentes e a viabilidade financeira da farmácia. Uma boa gestão de stocks permite manter um equilíbrio favorável entre a procura e oferta de produtos de saúde, evitando ruturas de stock, associadas a uma má gestão, sem prejuízo para a saúde dos utentes. Um controlo adequado dos níveis de stock de forma cuidada, assegura a disponibilidade contínua de produtos essenciais, otimizando o atendimento ao cliente e assegurando uma melhoria continua na gestão dos recursos disponíveis. O farmacêutico no papel de gestor, assegura a coexistência e equilíbrio entre a parte económica/empresarial e a social/sanitária, assegurando a viabilidade financeira sem que seja descurada a ética profissional. A presente dissertação pretende realizar uma reflexão sob a importância da gestão de stocks na farmácia comunitária e o impacto que uma gestão otimizada tem no dia a dia da farmácia, iniciando-se com uma breve análise e caracterização do setor farmacêutico em Portugal, e de seguida, avaliando a importância da gestão de stocks, incidindo sob as dificuldades enfrentadas pelo farmacêutico no papel de gestor.
- Impacto do tratamento cirúrgico da obesidade no cancro da mamaPublication . Silva, Mafalda Maria de Carvalhal da; Coelho, Ana Luísa de Sousa; Estêvão, Maria Dulce da Mota Antunes de OliveiraIntrodução: A obesidade é uma doença crónica caracterizada pela acumulação anormal de gordura corporal, ocorrendo um desequilíbrio entre as calorias que são ingeridas e as que são gastas. A obesidade pode contribuir para o desenvolvimento de várias outras patologias, entre as quais o cancro da mama. Embora existam vários fármacos que podem ser utilizados para o tratamento da obesidade, o tratamento que tem demonstrado ser mais eficaz a longo prazo é a cirurgia bariátrica. Para além da perda de peso, o tratamento cirúrgico demonstrou melhorar vários dos problemas de saúde associados à obesidade. Objetivo: Compreender a influência que a cirurgia bariátrica tem no risco do desenvolvimento de cancro da mama. Métodos: Foi realizada uma pesquisa de revisões sistemáticas nas bases de dados PubMed e Web of Science, com o objetivo de avaliar a relação entre a cirurgia bariátrica e a incidência de cancro da mama. Foram considerados como critérios de inclusão os artigos serem revisões sistemáticas e/ou meta-análises e relacionarem a realização de cirurgia bariátrica com o cancro da mama. Foram excluídos artigos que reportem estudos originais ou ensaios clínicos, ou outros artigos que não são revisões sistemáticas e/ou meta-análises, artigos que refiram apenas outras cirurgias, e artigos que refiram outros cancros, mas não incluem o cancro da mama. Resultados: Após seleção, foram analisados 6 artigos que relacionam a cirurgia bariátrica com o risco de desenvolvimento de cancro da mama. Os resultados analisados indicam que houve uma redução de 44% a 51% na redução do risco de desenvolvimento de cancro da mama após o tratamento cirúrgico da obesidade. Conclusão: Com esta revisão do tipo umbrella, conclui-se que os pacientes com obesidade, depois de submetidos a cirurgia bariátrica, apresentam um menor risco de desenvolvimento de cancro da mama em relação aos pacientes que não fizeram a cirurgia.
- Modo de acção de chaperones na montagem do proteassoma 20S de Saccharomyces cerevisiaePublication . Tiago, Maria Margarida A. V. Neto; Ramos, PaulaA degradação selectiva e controlada de proteínas celulares é essencial na manutenção da homeostasia celular. Este processo é mediado pelo sistema Ub/proteassoma, no qual o proteassoma 26S assume uma grande relevância. Este complexo é composto por duas partículas reguladoras 19S e um complexo catalítico, o proteassoma 20S. Embora a estrutura deste ultimo seja conhecida, muitos aspectos da via de montagem continuam por esclarecer, nomeadamente o envolvimento de chaperones específicos e intramoleculares. Neste trabalho pretendeu-se clarificar alguns aspectos acerca do modo de acção dos chaperones específicos Ump1 e Poc1-Poc2, bem como da participação do propeptídeo da subunidade catalítica β2 como chaperone intramolecular no processo de montagem do proteassoma 20S de Saccharomyces cerevisiae, utilizando uma combinação de técnicas moleculares e bioquímicas, juntamente com ensaios de interacção in vitro. De acordo com os resultados, a perda do propeptídeo de β2 é prejudicial para a célula, porém quando a subunidade matura é sobrexpressa a 30 º C, as células recuperam quase na totalidade o fenótipo wild type. Embora a forma matura de β2 presente no complexo 20S não interaja com Ump1, verificou-se que a forma não processada presente no complexo 15S tem a capacidade de interagir com este chaperone. Adicionalmente, tentaram caracterizar-se os complexos precursores 15S formados, na ausência de Ump1. Os dados obtidos mostram a presença de intermediários 15S com alta instabilidade quando sujeitos a electroforese em condições nativas. Relativamente a Poc1-Poc2, os resultados sugeriram que este chaperone se encontra enclausurado no interior do complexo 20S recém-formado, sendo degradado como substrato do proteassoma 20S após a maturação dos locais activos. Com este trabalho foram obtidas novas evidências no sentido de uma melhor compreensão da montagem do proteassoma 20S assistida por chaperones.
- Transcriptome profiling in Spinocerebellar ataxia type 2: a focus on RNA-binding proteinsPublication . Mirapalheta, Lorenzo Macedo Correa; Nóbrega, Clévio; Esteves, FilipaSpinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is a rare autosomal dominant neurodegenerative disease first described in 1971 and characterized by cerebellar ataxia and slow saccades. It is caused by a gain-of-function mutation of ATXN2, which encodes the ataxin-2 protein. Ataxin 2 is a multi-functional RNA-binding protein (RBP), and many of its related biological pro cesses, such as calcium homeostasis and lipid metabolism, have been implicated in SCA2 path ophysiology. However, ataxin-2’s RNA-binding function, through which it interacts with vari ous facets of the RNA metabolism system, has yet to be directly linked to SCA2. This thesis’ main objective was to analyze the cerebellar transcriptome of the novel transgenic SCA2 mouse model, TG-SCA-Q129, with a focus on genes encoding RBPs, to un cover whether or not SCA2 might be characterized by a dysfunction of RNA metabolism, as it pertains to its presentation in this mouse model. Eighty-four differentially expressed genes were identified between two lines of trans genic mice compared against wild-type mice, such as Alyref and Aptx, and an analysis of the functions of their encoded RBPs indicated an abundance of functions related to known SCA2 mechanisms, but also to mRNA processing and DNA repair. Gene ontology and weighted gene co-expression network analyses of the whole tran scriptome of the transgenic animals were also conducted, identifying not only known mecha nisms of SCA2, but also inflammation in the cerebellum of the transgenic line with a prominent motor phenotype, and alterations in synaptic vesicle endocytosis. In conclusion, the results from this thesis point to RNA metabolism being a core mech anism in SCA2, and identify DNA repair, pre-mRNA processing, neuroinflammation, and syn aptic vesicle endocytosis as warranting further research to verify whether they might also char acterize SCA2.