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Browsing FCB1-Teses by Field of Science and Technology (FOS) "Ciências Médicas::Outras Ciências Médicas"
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- Action mechanisms of deflamin in the treatment of colorectal cancerPublication . Silva, Sara Miguel Jesus; Martins, Marta; Tavares, ÁlvaroCRC is the third most common cancer in the world and the second leading cause of death worldwide, being its mortality associated with the dissemination to distant organs. For cancer to become invasive and metastatic it is necessary that a remodeling of the extracellular matrix occurs being the matrix metalloproteases (MMPs) the main molecules involved in this process. Since MMPs have major implications for migratory and angiogenic processes, promoting greater tumor malignancy, they are strong candidates to targeted therapies in order to delay malignant progression. Deflamin is a 17 kDa oligomeric protein extracted from the white lupine seeds (Lupinus albus) with anti-inflammatory and MMP-2 and 9 inhibitory functions. Deflamin has been shown to induce an improvement of the colonic mucosa and inhibit the migratory activity in CRC cell lines. In in vivo studies previously developed in our lab, deflamin was shown to exert an anti-tumor and pro-apoptotic activity. In this context, my work aimed to clarify the mechanism of deflamin action using 3D and in vivo zebrafish xenotransplant models. Overall, my results demonstrate that deflamin has an inhibitory role of the tumoral invasive process without significantly affecting proliferation of CRC cell lines. Regarding in vivo analysis, I found a trend towards less vessel infiltration in deflamin treated groups. Deflamin has also shown to be effective in reducing collagen degradation in the tumor microenvironment of zebrafish treated animals, indicating less extracellular matrix remodeling. These results agree with results obtained previously in CRC lines and in vivo assays. Therefore, increasing our knowledge on the role of deflamin for CRC development has the potential to reveal a new nutritional therapeutic approach, with major implications for the health and well-being of CRC patients.
- Alterações à fisiologia e infeção por Plasmodium berghei do mosquito Anopheles gambiae mediadas pela ativação de recetores GPCRPublication . Silva, Ronise Eneide Almeida; Silveira, Henrique; Power, DeborahA malária é uma doença tropical causada por picada de mosquitos do género Anopheles gambiae infetados por parasitas do género Plasmodium. A malária consiste é prioridades na saúde pública internacional, e graças às metodologias utilizadas para o combate à infeção, controlo da doença e da transmissão, tem-se observado uma redução da taxa de mortalidade pela malária. O relatório anual “Malária Report 2015” previu uma redução da taxa de mortalidade em crianças de 5 anos de idade na ordem dos 61% globalmente e 67% na região africana da OMS. No entanto, ainda existe uma percentagem significativa da população em risco de ser infetada. O presente estudo vem no seguimento de trabalhos anteriores do grupo, sobre o recetor GPCR da hormona da paratiroide humana (PTH) no mosquito e visa analisar o efeito da PTH na oogénese/vitelogénese de mosquitos Anopheles gambiae. A deposição de lípidos e o crescimento folicular em mosquitos alimentados e injetados com PTH comparativamente com mosquitos alimentados com sangue, glucose e injetados com solução salina em diferentes pontos temporais (3, 6, 18, 24 horas pós-alimentação/pós-injeção) foram analisados. A comparação entre os grupos mostrou que o PTH possui um efeito similar à refeição sanguínea nas primeiras horas analisadas, sendo assim um fator iniciador da oogénese/vitelogénese em mosquitos A. gambiae. Esses resultados em conjunto com o aumento da expressão de genes associados à oogénese/ vitelogénese em mosquitos injetados com PTH às 6h pós-injeção semelhante ao observado nos mosquitos alimentados com sangue, indicam que o PTH é um fator sanguíneo essencial na regulação da oogénese e reprodução em mosquitos A. gambiae.
- Alternative splicing-mediated cis-regulation in Breast Cancer RiskPublication . Duarte, André Alexandre Rodrigues Besouro; Maia, Ana TeresaGenome-wide association studies (GWAS) were pivotal in identifying genomic variants associated with susceptibility to breast cancer (BC). Given most identified loci are on non-coding regions, unidentified causal variants are predicted to act through cis-regulatory mechanisms. Post- GWAS era relies on functional analysis to identify causal and characterize how risk-associated variants modulate gene expression. To this end several in silico techniques are used associating molecular phenotypes with genotype but most of these focus on transcriptional processes. With this work, I analyse the potential contribution of alternative splicing (AS) altering variants in breast tissue to BC susceptibility. To this end I used RNA-seq data from healthy breast tissue with matching sample genotype. Afterwards, I employed two different packages to independently quantify AS. Splicing Quantitative Trait Loci (sQTL) analysis was performed in order to identify sQTLs, variants associated with changes in splicing patterns. BC GWAS associated single nucleotide polymorphisms (hit-SNPs) were retrieved and co-localization analysis based on ancestry-specific linkage disequilibrium was performed to assess if any of the identified sQTLs is associated with GWAS hit-SNPs. Three loci were identified where sQTLs are co-localized with BC GWAS hit-SNPs. In locus 1p36 variants rs4908724 and rs17229081 are associated with changes in splicing of PARK7, a protein deglycase previously identified as an oncogene. Regarding locus 11q13, 4 sQTLs – rs56984820, rs6591195 and rs9735063 – were identified, reporting changes in splicing patterns of BANF1, responsible for activating genome repair pathways interacting with PARP; with publications proposing as multi-cancer biomarker. Changes in ULK3 splice pattern were associated with variants rs12591513 and rs12898397 on locus 15q24. This gene is a regulator of Hedgehog pathway, whose dysregulation is associated with carcinogenesis. These changes in AS impact isoform ratios resulting in different protein and/or on UTRs, impacting other gene expression regulatory mechanisms. Further functional studies are required to identify causal variants as well as impacted cis-regulatory elements. Thus, variants may increase risk for BC modulating CRE of AS.
- An evo-devo approach to vertebral body development: going back to progenitorsPublication . Azevedo, Tomás Augusto Barreiros Pais de; Palmeirim, Isabel; Witten, Paul Eckhard; Andrade, Raquel P.The segmented signal for vertebral body development is conveyed, in zebrafish, through mineralization of the notochordal sheath and, in chicken, through resegmentation of the most medially located ventral sclerotome cells, with the contribution of the notochord still unclear. Along with the different size of the notochord in these two embryos, this leads to the hypothesis that evolutionary changes in the expression territories of transcription factors could underlie these differences. In the zebrafish axial(notochord)/paraxial(PSM/somite/sclerotome) mesoderm progenitor region, flh normally represses spt that normally defines paraxial mesoderm fate, leading to an axial mesoderm one instead. The aims of this thesis were to clarify the role of the notochord in chicken segmented vertebral body formation and investigate the role of transcription factor evolutionary changes in this process’s differences between zebrafish and chicken. In chapter II we thoroughly describe the first morphological landmark of segmented vertebrae, Von Ebner’s fissure, using it as a proxy to observe that the notochord and dermomyotome are not responsible for vertebral body segmented signal initiation. In chapter III, through CNOT2 electroporation experiments, we observe an increase in the axial mesoderm size (notochord and floor plate), accompanied by a shortening of axial length and downregulation of TBX6L. We conclude that CNOT2 represses TBX6L, leading axial/paraxial progenitor cells to assume an axial mesoderm cell fate. In chapter IV, we fill in a lingering chicken embryo knowledge gap, by producing a detailed quantification of early axis elongation. At the same time, we provide a reproducible and precise staging system and a morphometric tool to analyze experimental data. This thesis demonstrates the evolutionary shift in preponderance from the notochord to the PSM/somites/sclerotome in the role on segmented signal location and axial elongation. It also proposes that changes in the flh/CNOT2 and spt/TBX6L expression territories in the axial/paraxial mesoderm region are underlying these shifts.
- Análise da função do gene hsMob2 em células humanas, por microscopiaPublication . Salteiro, Carolina Rita; Tavares, ÁlvaroUma divisão celular bem sucedida depende de uma coordenação precisa da mitose. Sabe-se que a levedura S. cerevisiae tem um gene – Mob1 – que codifica para uma proteína reguladora, essencial para a saída da mitose. Em humanos existem 7 genes do tipo Mob1, sobre os quais ainda há pouca informação. Estudos preliminares realizados em células humanas indicaram que o gene humano Mob2 é essencial para a realização da mitose, mais concretamente para a correcta formação do fuso mitótico, afectando posteriormente o alinhamento e a segregação dos cromossomas. A função do gene hsMob2 parece ser essencial para a organização dos centrossomas. Isto sugere que o gene hsMob2 possa ser um dos causadores da instabilidade genómica observada, por exemplo, em células cancerosas. Neste projecto pretendeu-se compreender qual é a função do gene hsMob2. Para isso, optouse por determinar a localização intracelular da proteina codificada pelo gene hsMob2, recorrendo a técnicas de imunofluorescencia e imunolocalização. Concluiu-se que a proteina hsMob2 tem uma localização intracelular dinâmica, localizando no corpo central e nos centrossomas. Para além disto a proteína hsMob2 parece também estar presente no fuso mitótico (em metafase) e na zona central do fuso (em anafase).
- Associação entre o infiltrado linfoide e expressão de KI-67 com diversos fatores clínico-patológicos em cancro da mama luminalPublication . Almeida, Érica Filipa Pinto de; Borralho, Paula; Tavares, ÁlvaroAtualmente o cancro da mama continua a ter uma grande importância a nível mundial, particularmente no que respeita à sua incidência e mortalidade. Neste contexto, o diagnóstico correto e precoce apresentam um valor imensurável, contribuindo assim para a cura deste tumor. Muitos são os estudos realizados que procuram encontrar fatores preditivos e de prognóstico, de modo a auxiliar a tarefa árdua de diagnosticar, orientar a terapêutica e avaliar o prognóstico do cancro da mama. No entanto, atualmente este tema ainda carece de respostas para muitas questões. Com o intuito de encontrar algumas respostas, no presente estudo foram analisadas correlações entre várias variáveis clínicas, histológicas e biológicas, a fim de validar determinados biomarcadores, como fatores preditivos e de prognóstico. Neste projeto, foi nosso objetivo comparar duas coortes de carcinoma da mama de tipos histológicos diferentes (carcinoma lobular invasivo e carcinoma sem tipo especial), mas com grau de diferenciação e estádios clínicos e patológicos sobreponíveis. Foram selecionados 60 casos de carcinoma da mama, dos quais 30 carcinomas lobulares e 30 carcinomas de tipo NST e foram recolhidas as características específicas de cada tipo de tumor, bem como os dados clínicos relevantes. Foram comparadas variáveis clínicas (idade, a presença ou ausência de metástases, recidiva e por fim, seguimento) e variáveis histológicas e biológicas (expressão de recetores hormonais, amplificação de HER2, expressão de Ki-67 e densidade da infiltração linfocitária) entre as duas coortes e correlacionadas estas variáveis entre si e com os dados de seguimento. Um total de 8 correlações foram identificadas, em ambos os carcinomas, entre os vários parâmetros de interesse. Evidencia-se a correlação da expressão de Ki-67 com a infiltração linfocitária peritumoral e intratumoral, que revelaram relações ligeiramente superiores às restantes correlações efetuadas.
- Avaliação da ecotoxicidade da ciclofosfamida em mexilhões Mytillus galloprovincialis e comparação com a sua citotoxicidade em linhas celulares humanasPublication . Fernandes, Elna Iliana Lima; Bebianno, Maria João; Tavares, ÁlvaroO aumento da incidência de cancro a nível mundial resultou na maior produção, consumo e libertação para o ambiente aquático de fármacos entre os quais os citotóxicos. Estes fármacos têm um modo de ação que não é totalmente direcionado às células cancerígenas, sendo tóxico para as células saudáveis que se dividem rapidamente através da alquilação do seu ADN. No ambiente aquático, estes fármacos são ingeridos por organismos não-alvo como bivalves ou peixes. Esses organismos compartilham receptores e mecanismos de resposta semelhantes aos dos humanos devido a conservação de biomoléculas durante a evolução pelo que, esses fármacos podem também induzir toxicidade nestas espécies quando ingeridos mesmo não se tratando de organismos alvo. Os mexilhões são bivalves que apresentam elevada capacidade de filtrar grandes volumes de água e, têm sido utilizados como oesganismo modelo para avaliar a presença destes compostos no meio aquático e em particular no meio marinho. Neste trabalho analisaram-se os efeitos ecotoxicológicos in vitro e in vivo da ciclofosfamida (fármaco citotóxico) nos mexilhões marinhos Mytilus galloprovincialis. A avaliação da toxicidade induzida pela ciclofosfamida foi feita através da quatificação de biomarcadores como o stress oxidativo, enzimas de biotransformação, atividade neuronal,peroxidação lipídica (LPO), viabilidade cellular e genotoxicidade. A citotoxicidade provocada pela ciclofosfamida em hemócitos de mexilhões foi comparada com a citotoxicidade provocada em linhas celulares humanas. Verificou-se que a exposição crónica a ciclofosfamida provocou nos mexilhões citotoxicidade, danos no ADN e alterações na homeostase celular. Tais resultados demonstram que de facto, a presença desses fármacos no ambiente aquático causa impactos sobre a fauna que podem ser irreversíveis.
- Biodistribution analysis of striatal and cerebellar administration of modified adeno-associated viral vectors in normal micePublication . Afonso, Inês Torquato; Nobre, Rui Jorge; Nóbrega, ClévioOs vírus adeno-associados (AAV) têm 25 nm de diâmetro e transportam uma molécula de DNA de cadeia simples. O seu genoma está flanqueado por duas repetições terminais invertidas e codifica para proteínas de replicação, proteínas da cápside e para a proteína AAP. É um vírus cuja replicação depende da co-infeção com outro vírus, como por exemplo o adenovírus ou o herpes simplex vírus, pois não possui a capacidade de se replicar por si só. Até hoje foram descritos 13 serótipos de AAV e não existe na literatura doenças associadas à sua infeção. Os vetores AAV demonstraram ser sistemas de entrega seguros e fiáveis para entrega de transgenes terapêuticos no sistema nervoso central, mas também noutros órgãos e tecidos. O sistema nervoso central possui um caráter imuno privilegiado, uma vez que, está protegido pelas meninges, pela barreira hemato-encefálica e pelo líquido cefalorraquidiano, que em conjunto previnem a passagem de agentes nocivos exógenos, mas também de agentes terapêuticos. É, portanto, urgente encontrar novos métodos para que o transgene terapêutico atinja as células alvo no tratamento ou na cura de doenças neurológicas. O presente estudo pretende investigar as propriedades do novo vetor mosaico AAV1/AAV2 injetado no estriado e nos núcleos profundos do cerebelo (DCN), comparando-o com os serótipos parentais AAV1 e AAV2. Os critérios avaliados foram a biodistribuição do vetor pelo cérebro, as regiões do cérebro que é capaz de transduzir, o tipo de células que infeta e a toxicidade inerente à sua administração. O novo vetor mosaico AAV1/AAV2 é um AAV recombinante que transporta uma cadeia de DNA simples constituído por as repetições terminais repetidas do serótipo AAV2, o gene que codifica para a proteína green flourescent protein (GFP) e pelo promotor do citomegalovírus. A particularidade que diferencia este vetor dos já existentes, é a constituição da sua cápside, uma vez que a mesma é constituída por proteínas da cápside do serótipo AAV1 e do serótipo AAV2, originando-se por isso uma cápside tipo mosaico, daí o nome, vetor mosaico AAV1/AAV2. Ao possuir estes dois serótipos como constituintes da sua cápside, é possível que o vetor mosaico contenha características das cápside dos vetores parentais tais como, a capacidade de transduzir as células neuronais, característica dos AAV1 e ao mesmo tempo seja capaz de reconhecer o recetor de heparina que é comumente conhecido por ser o recetor primário do AAV2. Este recetor é por isso utilizado para o processo de purificação dos vetores recombinantes do AAV2, através de cromatografia por afinidade à heparina. Desta forma, há a possibilidade do vetor mosaico AAV1/AAV2 poder ser purificado pelo mesmo método. O método da tripla transfecção foi utilizado para a produção dos vetores virais. Este consiste na transfecção de uma linha celular de packaging (HEK293) com três plasmídeos: um plasmídeo helper, um plasmídeo com o transgene de interesse e um plasmídeo que codifica para as proteínas da cápside; que, neste caso específico, são dois plasmídeos, um codificante para as proteínas da cápside do serótipo do AAV1 e outro codificante para as proteínas da cápside do serótipo AAV2. Do mesmo, resulta a produção de um novo vetor com aproximadamente 50% de proteínas da cápside do serótipo AAV1 e os restantes 50% do serótipo AAV2. Numa primeira experiência, murganhos C57BL/6 foram injetados no estriado com 3×109 genomas virais (vg) do vetor mosaico AAV1/AAV2 ou com um dos vetores dos serótipos parentais, AAV1 ou AAV2. Numa segunda experiência, os murganhos foram injetados nos núcleos profundos do cerebelo com 5×109 vg do vetor mosaico AAV1/AAV2 ou com os vetores dos serótipos parentais. Um mês após a injeção, os animais foram sacrificados e o cérebro foi separado, um hemisfério para análise molecular e outro dos hemisférios para análise histológica. Os resultados sugerem que o vetor mosaico AAV1/AAV2 tem uma melhor biodistribuição e transdução comparativamente aos vetores dos serótipos parentais, aquando da sua injeção no estriado. No estriado, os vetores parentais e o vetor mosaico AAV1/AAV2 foram capazes de se espalhar desde a região da injeção para a região mais dorsal do cérebro. No cerebelo os vetores distribuíram-se desde os núcleos profundos do cerebelo para todo o cerebelo, assim como para as regiões que o cerebelo recebe e envia projeções. No estriado, o vetor mosaico AAV1/AAV2 foi o que obteve melhores resultados de transdução e biodistribuição, sendo capaz de transduzir o córtex, o estriado, tálamo, os núcleos endopiriformes, núcleos sub-talâmicos e o globus pallidus; enquanto que, aquando a injecção nos núcleos profundos do cerebelo, o vetor do serótipo AAV1 teve melhor transdução e biodistribuição, sendo capaz de transduzir o cerebelo, o tálamo, o mesencéfalo, o núcleo central da amígdala, a medula e a ponte. Tanto no estriado, como nos núcleos produndos do cerebelo não foi possível inferir o tropismo celular dos vetores parentais e o vetor mosaico AAV1/AAV2, pois nenhum co-localizou com os marcadores utilizados, NeuN, GFAP e Iba-1 que marcam respetivamente, os neurónios, astrócitos e microglia. No entanto, é possível verificar a transdução das células de Purkinje por microscopia, uma vez que, a região onde estas se localizam se encontra a expressar GFP. Os testes toxicológicos revelaram que após a administração dos vetores parentais e o vetor mosaico AAV1/AAV2 no estriado, não houve perda de marcador neuronal. Em conclusão, o vetor mosaico AAV1/AAV2 demonstrou ser um vetor seguro, com resultados que indiciam ser um bom candidato para transdução de células do sistema nervoso central. Este foi capaz de manter o tropismo celular do serótipo parental AAV1 e, simultaneamente, ser purificado pelo método de purificação utilizado para o AAV2, i.e. a cromatografia de afinidade à heparina. Aquando da injeção do vetor mosaico AAV1/AAV2 no cerebelo, a biodistribuição parece estar diminuída em relação ao serótipo AAV1, o que levanta a questão quanto ao contributo do serótipo AAV2 para o modo de dispersão do vetor nesta região. No futuro são necessários testes complementares para determinar se a utilização do vetor mosaico AAV1/AAV2 é superior relativamente aos serótipos parentais e ainda determinar a população neuronal especifica traduzida pelo vetor de interesse. Seria muito interessante que o vetor AAV1/AAV2 fosse empacotado com um gene terapêutico para ser testado, por exemplo, num modelo animal de uma doença neurodegenerativa. Caso os resultados demonstrassem que a utilização do vetor mosaico AAV1/AAV2 fossem vantajosos em relação aos vetores conhecidos, poderia vir a ser utilizado em ensaios clínicos para o tratamento ou cura de doenças neurodegenerativas.
- Caracterização da expressão do gene ZFP36L1 associado a mecanismos de patogénese da osteoartrose e osteoporosePublication . Lázaro, Mafalda Guela; Simão, MárcioO organelo sem membrana, designado como grânulo TIS, é caracterizado pela interação da proteína ZFP36 ring finger protein like 1 (ZFP36L1), também conhecida como TIS11B, com mRNAs que codificam proteínas membranares. ZFP36L1 promove o enriquecimento ou exclusão de transcritos, dependendo do tamanho dos seus 3'UTR e número de elementos ricos em adeninas (A) e uracilos (U) (AREs). A associação de grânulos TIS à superfície do retículo endoplasmático cria um microambiente que favorece a tradução e localização de proteínas específicas na superfície da membrana das células. ZFP36L1 também é conhecido por regular a estabilidade e degradação de transcritos de vários genes alvo, como é o caso de vários intermediários inflamatórios, o que sugere um papel duplo para o ZFP36L1, favorecendo a transcrição de proteínas membranares e destabilizando outros alvos. Para além dos marcadores de inflamação, também regula os intermediários da via de sinalização das BMPs e está envolvido em mecanismos de senescência o impacto do ZFP36L1 nas células precursoras de osteoblastos e de condrócitos e na sua diferenciação terminal é praticamente desconhecido. Recentemente, o ZFP36L1 tem sido implicado na promoção da diferenciação de osteoblastos e a sua expressão foi identificada como sendo diminuída em ratinhos mais idosos, resultando numa diferenciação preferencial das células mesenquimais para a linhagem adipocitária. Também foi publicado que o aumento da expressão de ZFP36L1 está associado aos mecanismos de progressão da osteoartrose. Este projeto tem como objetivo a identificação, compilação e discussão de estudos publicados que descrevem a expressão de ZFP36L1 em contextos patológicos associados ao desenvolvimento de osteoporose e osteoartrose, focando a discussão dos resultados obtidos no impacto que ZFP36L1 pode ter no metabolismo do osso e da cartilagem. Através da pesquisa da base de dados Gene Expression Omnibus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geoprofiles) e bibliografia associada vai-se procurar compilar e comparar dados relativos à expressão de ZFP36L1 em experiências usando tecidos de humano e de ratinho. Com base nesses resultados vai-se procurar contextualizar a expressão desta proteína nos mecanismos associados ao desenvolvimento de osteoartrose e osteoporose. Serão igualmente estudadas (i) as relações filogenéticas destes genes nas principais espécies utilizadas como modelos biológicos em ciências biomédicas, e (ii) a presença de polimorfismos no gene que codifica para a ZFP36L1 e possam ser associados a patologias no sistema musculoesquelético e contextualizar os resultados relativamente às funções das proteínas codificadas.
- Caracterização da proteína Mob4 humana: um estudo da execução da mitosePublication . Colaço, Andreia Isabel Gonçalves; Tavares, Álvaro; Baião, InêsA divisão celular é um processo essencial à manutenção da vida e à reprodução dos organismos, sendo, por consequência, um processo altamente regulado. No laboratório Cell Cycle and Cancer Biology Group pretende-se compreender este processo, recorrendo-se à Drosophila melanogaster e a células humanas como modelos. A proteína Mob4 é altamente conservada na natureza, constituindo uma das principais proteínas que formam o complexo STRIPAK, no entanto escasso é o conhecimento acerca das suas funções biológicas. Resultados anteriores do laboratório apontam para um papel essencial da proteína Mob4 na regulação e execução da mitose, nomeadamente na formação do fuso mitótico e no correto alinhamentos dos cromossomas mitóticos. Com este estudo, pretende-se elucidar qual a função biológica e molecular da Mob4, incluindo no processo de divisão celular, recorrendo, para tal, à criação de linhas celulares Mob4 nulas, em células humanas tumorais (HeLa) e não tumorais (hTERT RPE-1). Estas linhas permitem, simultaneamente, a avaliação da localização subcelular da Mob4 e o seu possível papel noutros processos celulares. Os resultados obtidos neste estudo segurem que a proteína Mob4 se pode associar ao organelo membranar Golgi, atuando na sua manutenção estrutural e no transporte vesicular. A Mob4 interage também com filamentos do citoesqueleto, ao que tudo indica filamentos de actina, podendo desta forma contribuir para a regulação do citoesqueleto celular, nomeadamente a nível estrutural e na mobilidade celular. Por fim, em mitose, os resultados apresentados neste estudo confirmam os resultados previamente obtidos no laboratório, indicando que a Mob4 poderá estar associada aos centrossomas e aos cinetocoros, contribuindo para a estabilidade da ligação microtúbulos-cinetocoros e sendo necessária para a progressão da mitose. Concluindo, a Mob4 é uma proteína que aparenta estar envolvida em diversos processos biológicos essenciais, nomeadamente, na mitose, podendo ser uma das proteínas que regula este processo.